阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對患者認知功能的影響*

陳效榮，裴 翀，李 秀

(安徽醫科大學第三附屬醫院/合肥市第一人民醫院/合肥市濱湖醫院呼吸內科，合肥 230061)

睡眠期間反復出現短暫、可逆的上氣道狹窄或阻塞導致呼吸暫停、睡眠片斷化和低氧血癥，從而引起心血管、神經、內分泌、代謝等全身各個系統及器官損害的疾病被命名為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)[1-2]。認知功能障礙是OSAHS神經系統的主要并發癥，被認為是引起成人癡呆的重要危險因素[3]。本研究對一組初次就診、并未經治療的OSAHS患者進行了神經心理學研究，探討OSAHS對認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 本文采用橫斷面研究，選取2016年8月至2017年8月在本院睡眠中心就診的OSAHS患者75例(OSAHS組)，其中男68例，女7例，年齡20～60歲，平均(43±11)歲，所有患者均為右利手。納入標準：(1)患者年齡20～60歲，初中及以上文化水平，打鼾病史大于或等于5年；(2)患者符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制訂的OSAHS診治指南基層板[4]；(3)患者視力、聽力正常，可以有效配合檢查；(4)初次就診、未經治療的單純OSAHS患者。排除標準：(1)患者有嚴重的心、肝、肺、腎、腦等疾病史；(2)患者有神經系統疾病及腦部創傷史(包括臨床已診斷的焦慮、抑郁癥)；(3)患者有內分泌性疾病史；(4)患者有長期服用激素、鎮靜劑、抗精神病藥物史；(5)患者有其他原因引起的睡眠障礙性疾病。對照組選取同期睡眠實驗室收治的健康體檢者33例，其中男27例，女6例，年齡18～59歲，平均(39±12)歲，均經多導呼吸睡眠儀(PSG)監測且無其他疾病史。本研究經本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書后進行量表調查。

1.2方法

1.2.1病例收集 所有受試者均經固定臨床醫師詢問病史并進行常規體檢，按照納入標準收集病例；在檢查前24 h，禁用煙、酒、茶和咖啡，禁止服用鎮靜類、精神類藥物。所有測試均在完成PSG監測的次日早晨進行，在安靜環境中由經過培訓的專科醫師按照統一標準和指導語完成認知功能評估檢查。

1.2.2PSG 經專業醫師采用多導睡眠儀(凱迪泰SW-SM2000C系統)于當晚21：00至次日清晨6：00監測腦電、眼動、下頜肌電、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度(SaO2)等睡眠呼吸指標。參照美國睡眠醫學會(AASM)2007年制訂的國際睡眠分期標準判斷睡眠分期，并由同一位受訓技師進行審核輔助生成試驗所需睡眠參數[5]。

1.2.3神經心理學背景測試 (1)蒙特利爾認知量表測試(MoCA)。滿分30分，可分別考察被試者的視空間與執行、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲回憶和定向能力，用于整體認知功能評估，總分大于或等于26分為認知功能正常，受教育年限小于或等于12年者則加1分以校正教育偏差[6]，比較MoCA≥26分和MoCA<26分的患者在病程長短、BMI、睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、氧減指數、最長呼吸暫停時間、最低SaO2和平均SaO2等方面的差異。(2)正序和逆序數字廣度測試(DS)用于考察工作記憶和執行功能。(3)詞語流暢性測試，分別計算被試1 min內說出知道的動物名字，不重復的記分，用于測試額葉執行功能的啟動功能。(4)Stroop色詞測試，分別記錄測試者讀3張色字卡片所需時間和正確個數，并計算Stroop效應，主要用于評價反應力和判斷力[7]。(5)記憶障礙量表(AD8)用于評估測試者是否有記憶力減退或障礙的情況。(6)Epworth嗜睡量表(ESS)用于評估患者主觀嗜睡程度。

2 結 果

2.1一般資料、睡眠結構及認知功能比較 OSAHS組與對照組在年齡、受教育年限、病程長短等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，而BMI比較差異有統計學意義(P<0.05)。PSG監測結果顯示，OSAHS組存在呼吸紊亂、夜間低氧現象，其AHI、快速動眼睡眠期(REM)、氧減指數、平均SaO2、最低SaO2、最長呼吸暫停時間方面與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)。同時OSAHS組存在睡眠結構紊亂現象，OSAHS組較對照組S1、S2淺睡眠時間延長，S3+4深睡眠和REM睡眠時間縮短，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。OSAHS組與對照組MoCA、DS、詞語流暢性測試、記憶障礙量表、ESS嗜睡量表得分比較差異均有統計學意義(P<0.05)，但Stroop色字測試比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組MoCA各項指標比較 對照組與OSAHS組在注意力方面比較差異有統計學意義(P<0.01)，在視空間與執行、抽象、延遲回憶、畫鐘試驗、命名、定向等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表1 OSAHS組與對照組一般資料和PSG監測指標比較

續表1 OSAHS組與對照組一般資料和PSG監測指標比較

表2 OSAHS組與對照組認知功能測試比較

表3 OSAHS組與對照組MoCA各項指標比較分)

表4 MoCA≥26分和MoCA<26分測試者一般資料及PSG監測比較

表5 認知功能障礙(MoCA<26分)的 Logistic多因素回歸分析

2.3認知功能障礙與認知功能正常的患者一般資料比較 與認知功能正常者(MoCA≥26分)相比，認知功能障礙者(MoCA<26分)在AHI、氧減指數、最長呼吸暫停時間、最低SaO2、平均SaO2等方面比較差異有統計學意義(P<0.05)，但在病程、BMI方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4認知功能障礙的多元性回歸分析 將有認知功能障礙(即MOCA<26分)作為因變量,將病程長短、BMI、AHI、氧減指數、最長呼吸暫停時間、最低SaO2和平均SaO2作為自變量，以α=0.05，β=0.01引入Logistic回歸方程行多元逐步回歸分析。得出結果顯示，認知功能障礙與病程長短、BMI、AHI、氧減指數、平均SaO2無相關性(P>0.05)，而與最低SaO2、最長呼吸暫停時間呈正相關(r=0.084、0.044，P=0.046、0.009)，見表5。

3 討 論

OSAHS是一種常見的睡眠障礙性疾病，而PSG監測是目前明確診斷該病的金標準。本研究意在揭示OSAHS患者認知功能障礙與睡眠結構紊亂的關系。由于影響認知功能的因素較多，如年齡、受教育程度和伴隨疾病等均被證實對認知功能有一定程度影響，故本研究對研究對象的年齡和文化水平及并發癥方面作了一定限制，以消除它們對本研究的影響。

本研究結果顯示，OSAHS組患者存在白天嗜睡、夜間睡眠結構紊亂，S1期和S2期睡眠時間延長、S3+4期和REM時間縮短，這與最近一些國內外研究結果一致[8-9]。在REM，機體的各種代謝功能明顯增加，以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質的補充，使神經系統正常發育，而REM減少，造成的睡眠剝奪可能是導致認知功能障礙的主要原因之一[10]。

目前臨床上多采用各種量表評估OSAHS患者的認知功能，但尚無統一的量化標準，可根據研究目的不同，選擇不同工具對認知功能進行評估。MoCA是用來篩查、診斷和隨訪輕度認知功能障礙的主要工具,具有較高的敏感度和特異度[11]。本研究結果顯示，OSAHS組患者MoCA評分明顯低于對照組，但主要表現在注意力方面受損明顯，視空間/執行功能、抽象能力和延遲回憶、命名、語言、定向等方面受損不明顯。這一結果與CROSS等[12]發現的執行功能可能是OSAHS患者受損最嚴重的認知功能不一致[12]。

本研究采用國際上通用的Stroop色字測試、詞匯流暢性測試、DS，結果顯示除Stroop色字測試外，其余測試OSAHS組均低于對照組，即OSAHS組患者仍存在執行功能受損。執行功能與認知處理過程主要集中在腦皮質結構，腦皮質厚度反應上呼吸道運動和感覺功能，故腦皮質的變薄與增厚對OSAHS患者認知功能和行為障礙都有一定的影響[13-14]。同時，記憶障礙量表結果顯示，OSAHS患者存在明顯記憶力減退現象。而記憶力減退、注意力下降、白天嗜睡，可能導致OSAHS患者工作能力下降、交通事故率增加，甚至導致死亡。

大多數學者研究認為，反復夜間低氧和呼吸暫停是引起OSAHS患者認知功能障礙的重要原因[15]。動物實驗表明，反復低氧血癥使大鼠的額葉、海馬等多個腦區神經功能受損，可引起大鼠不同程度認知功能減退[16]。神經影像學證實，間歇性低氧導致大腦結構和功能發生改變，尤其是顳葉、海馬CAI區及額葉皮層區(包括扣帶回)星形膠質細胞和神經細胞的凋亡增加，使患者出現不可逆的學習和記憶功能損傷，嚴重時甚至導致癡呆[17]。夜間低氧與認知功能障礙密切相關，當SaO2水平小于90.00%，SaO2每下降1.00%及以上，認知功能降低0.43%；每當氧減指數減低5.00%，認知功能降低0.36%；此外，認知功能障礙與AHI無明顯相關性[18]。這提示，認知功能受損水平與低氧水平、低氧持續時間有一定關聯，缺氧越重，發生認知功能障礙的概率越高。

另外，慢性間歇性低氧又會引起炎癥介質釋放和氧化應激反應，導致神經細胞的變性、壞死和凋亡，加重OSAHS患者認知功能損害。一些神經遞質如5-HT，通過睡眠覺醒周期控制呼吸，調節頦舌肌收縮，易引起上呼吸道塌陷和認知功能改變[19]。MOUTI等[20]研究發現，前額葉皮質對認知的調控功能與腹側被蓋區多巴胺神經元的放電及多巴胺的釋放密切相關。也有研究發現，改善OSAHS患者夜間缺氧狀態，可以明顯改善患者的日間嗜睡，降低OSAHS嚴重程度和提高中重度患者的認知功能，但仍不能達到正常水平，這可能與缺氧導致大腦的不可逆性損傷有關[21]。本研究結果顯示，最低SaO2和最長呼吸暫停時間與認知障礙明顯相關，即最低SaO2越低，呼吸暫停時間越長，認知功能障礙越嚴重，這與國內外諸多研究結果大致一致[18,22]。

綜上所述，OSAHS可引起患者認知功能障礙，而夜間低氧和睡眠結構紊亂可能是引起OSAHS患者認知功能障礙的主要因素，尤其是最低SaO2與認知功能障礙密切相關。