紫杉醇聯(lián)合卡鉑同期放化療治療食管癌的臨床研究*

宋玉芝，李潤(rùn)霄，甄嬋軍，李 靜，周志國(guó)，喬學(xué)英

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科，石家莊 050011)

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率居惡性腫瘤前列。對(duì)于中晚期食管癌，放療是重要的治療手段，但生存率不高。RTOG-8501隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)首次證明了食管癌同步放化療生存期明顯優(yōu)于單純放療，奠定了同期放化療在中晚期食管癌治療中的地位，但該臨床試驗(yàn)的毒副反應(yīng)高[1]。CROSS研究團(tuán)隊(duì)2006年發(fā)表在英國(guó)癌癥雜志上的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了術(shù)前使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療配合放療的新輔助治療食管癌的可行性[2]，隨后進(jìn)行的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪后證實(shí)該方案的療效良好，毒副反應(yīng)輕微[3-4]，但在局部晚期食管癌根治性放化療中應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究選擇本院放療科就診的食管癌患者，參考CROSS化療方案，考慮國(guó)人體質(zhì)，給予紫杉醇(45 mg/m2)+卡鉑(AUC=2)的周方案化療，聯(lián)合累及野調(diào)強(qiáng)放療，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院放療科2013年1月至2016年1月收治的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的食管癌患者共30例。其中，男17例，女13例；年齡50～69歲，中位年齡65歲；參照2002年第6版食管癌美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期12例，Ⅲ期13例，Ⅳ期5例；T2期8例，T3期20例，T4期2例；N0 8例，N1 22例；M0 25例，M1a 5例；食管病變長(zhǎng)度2.40～15.00 cm，中位長(zhǎng)度5.95 cm；病變部位位于頸段3例，胸上段9例，胸中段14例，胸下段4例；生存質(zhì)量卡氏評(píng)分(KPS)70分7例，80分20例，90分3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為食管鱗癌，2002年第6版食管癌NCCN分期標(biāo)準(zhǔn)T1～4N0～1M0～1a；(2)年齡18～75歲，KPS≥70分；(3)均為初治，未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；(4)無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等基礎(chǔ)疾病；(5)無(wú)食管出血及穿孔征象，既往無(wú)其他腫瘤病史；(6)簽署放化療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)懷孕或哺乳期；(2)經(jīng)檢查后提示有食管穿孔、出血等高風(fēng)險(xiǎn)。

1.2方法

1.2.1放療 采用累及野照射，大體腫瘤體積(GTV)為食管原發(fā)灶大體腫瘤(長(zhǎng)度以食管造影為主，參考電子內(nèi)鏡、胸部CT顯示結(jié)果)和診斷為轉(zhuǎn)移的腫大淋巴結(jié)(GTVnd)。縱隔淋巴結(jié)短徑大于或等于10 mm，食管旁、氣管食管旁溝及心膈角淋巴結(jié)長(zhǎng)徑大于或等于5 mm，腹腔淋巴結(jié)長(zhǎng)徑大于或等于5 mm，或在CT掃描上顯示中心壞死、包膜外侵考慮為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)體積(CTV)包括原發(fā)灶上下外擴(kuò)3.0 cm，周圍外擴(kuò)0.8 cm及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及的淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)體積(PTV)為CTV上下外擴(kuò)1.0 cm，周圍外擴(kuò)0.5 cm。調(diào)強(qiáng)放療，95%PTV 60 Gy/30次，危及器官限量：雙肺V20<30%，V30<20%，脊髓0體積劑量小于45 Gy/6周，心臟V40<35%。

1.2.2化療 放療開(kāi)始同步每周給予紫杉醇(45 mg/m2)+卡鉑(AUC=2)化療1次，同期放化療結(jié)束后再進(jìn)行2周期鞏固化療[第1天紫杉醇(150 mg/m2)+第2天卡鉑(AUC=5)，每21天1個(gè)周期]。

1.2.3毒性反應(yīng)評(píng)價(jià) 急性及晚期放射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，化療毒副反應(yīng)采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所第3版常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC 3.0)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.4評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要研究指標(biāo)為終點(diǎn)總生存率，次要研究指標(biāo)為終點(diǎn)無(wú)復(fù)發(fā)生存率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。治療相關(guān)的近期療效，包括放療結(jié)束及放療結(jié)束后4周應(yīng)用食管造影及胸腹部CT評(píng)價(jià)的近期療效。局部失敗包括食管病變失敗及區(qū)域失敗，食管病變失敗包括食管病變局部未控和局部復(fù)發(fā)；區(qū)域失敗則為區(qū)域淋巴結(jié)未控或復(fù)發(fā)。按區(qū)域失敗是否在照射范圍內(nèi)分為野內(nèi)失敗及野外失敗。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括食管原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)以外的任何部位失敗。從放療第1天開(kāi)始計(jì)算。

1.2.5隨訪 包括定期門診或住院復(fù)查，治療結(jié)束及結(jié)束后1個(gè)月評(píng)價(jià)近期療效，放療開(kāi)始至結(jié)束90 d內(nèi)評(píng)價(jià)急性期毒副反應(yīng)。2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2～5年每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。評(píng)估方式包括體格檢查、食管鋇餐造影、胸腹部CT、淺表淋巴結(jié)超聲，必要時(shí)行內(nèi)鏡活檢、磁共振成像(MRI)、PET-CT及全身骨掃描等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用率表示，總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率采用Kaplan-Meier曲線法描述，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者生存情況 至末次隨訪日期為2017年6月1日，無(wú)失訪患者。隨訪時(shí)間2.5～56.0個(gè)月，中位時(shí)間23.0個(gè)月；中位生存時(shí)間36.4個(gè)月。1、2、3年總生存率為82.8%、59.1%和50.7%。1、2、3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為75.3%、66.7%和66.7%。1、2、3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為85.3%、74.5%和74.5%，見(jiàn)圖1。

圖1 患者總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率

2.2治療完成情況 全組患者放療總時(shí)間38.0～64.0 d，平均44.7 d，中位43.5 d，均完成預(yù)給放療。4例有放療中斷情況，骨髓抑制中斷1例(4 d)，發(fā)熱中斷1例(3 d)，胃腸道反應(yīng)及感染中斷1例(10 d)，食管穿孔征象中斷1例(20 d)。中位周方案化療次數(shù)為4周次，完成1周次化療者2例(1例因?yàn)橘M(fèi)用問(wèn)題拒絕用藥)，完成2周次1例，完成3周次11例，完成4周次及以上者16例。完成鞏固化療1、2周期患者為7、15例。完成4周次及以上同步放化療和2周期鞏固化療者14例。

表1 食管癌根治性放化療患者的毒副反應(yīng)

表2 食管癌根治性放化療患者的急性期毒副反應(yīng)

表3 食管癌根治性放化療患者的晚期毒副反應(yīng)[n(%)]

2.3近期療效及急性期毒副反應(yīng) 近期療效評(píng)價(jià)完全緩解(CR)者10例(33.3%)，部分緩解(PR)者19例(63.3%)，疾病穩(wěn)定(SD)者1例(3.3%)，治療有效率96.7%。≥3級(jí)骨髓抑制20.0%。≥3級(jí)急性惡心、嘔吐發(fā)生率為20.0%。急性放射性食管炎：1級(jí)43.3%，2級(jí)43.3%，3級(jí)10.0%。急性放射性肺炎：1級(jí)76.7%，2級(jí)10.0%，3級(jí)6.7%，見(jiàn)表1、2。

2.4晚期毒副反應(yīng) 2級(jí)晚期放射性肺損傷發(fā)生率為13.3%。1例(3.3%)出現(xiàn)5級(jí)晚期放射性食管損傷。未發(fā)現(xiàn)心包積液及胸腔積液患者，見(jiàn)表3。

2.5隨訪結(jié)果 截至末次隨訪時(shí)間，存活18例，無(wú)病生存14例，死亡12例，全組患者出現(xiàn)食管局部復(fù)發(fā)7例，食管局部未控1例；淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例，野內(nèi)失敗1例，野外失敗1例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者6例。1例患者發(fā)生第2原發(fā)性肺癌。死亡原因分析：疾病進(jìn)展死亡10例(夜間突發(fā)咯血死亡1例)；治療相關(guān)死亡2例(8.3%)，其中1例發(fā)生在放療結(jié)束2.5個(gè)月，死于食管癌復(fù)發(fā)、潰瘍、穿孔、大出血；1例發(fā)生在放療結(jié)束后13個(gè)月，出現(xiàn)放化療后食管嚴(yán)重狹窄，無(wú)法進(jìn)食而衰竭死亡。

3 討 論

據(jù)報(bào)道，食管癌根治性同步放化療的3年生存率為18.8%～56.5%[5-12]。中晚期食管癌同步放化療為西方歐美國(guó)家推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，化療方案基本為氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類，多采用每3～4周重復(fù)1次的方式。荷蘭CROSS研究組從2001年開(kāi)始研究局部晚期食管癌術(shù)前新輔助放化療，采用TC方案化療[紫杉醇(50 mg/m2)+卡鉑(AUC=2)]，Ⅱ期入組54例患者，3年生存率為56%[2]。隨后多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，178例新輔助同步放化療加手術(shù)，188例單純手術(shù)，5年總生存率為47%，新輔助同步放化療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%，其中23%為食管鱗癌患者，結(jié)果顯示鱗癌患者獲益更加明顯(P=0.001)，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低[3-4]。

美國(guó)RUPPERT等[7]報(bào)道57例食管癌行根治性同步放化療，放療劑量50.4～61.2 Gy/1.8～2.0 Gy，38例應(yīng)用伊立替康和順鉑同步化療，19例應(yīng)用TC方案化療(紫杉醇30～50 mg/m2每?jī)芍苤貜?fù)和卡鉑AUC=2每周重復(fù))，結(jié)果顯示兩組3年總生存率為19.7%和56.5%(P=0.022)。WANG等[6]報(bào)道清蛋白結(jié)合型紫杉醇60 mg/m2和順鉑25 mg/m2周方案化療聯(lián)合根治性調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期食管癌患者17例，3年局部控制率為61%；3年總生存率為35%，中位生存時(shí)間為22.5個(gè)月。XIA等[11]報(bào)道65例新診斷及術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者采用TC[(紫杉醇(50 mg/m2)+卡鉑(AUC=2)]周方案同步放化療治療方案，2年總生存率42.0%，中位生存時(shí)間為21.7個(gè)月；2年局部控制率為68.9%，中位局部控制時(shí)間為12.1個(gè)月。

本研究從2013年1月開(kāi)始入組患者，考慮國(guó)人體質(zhì)，紫杉醇每周劑量調(diào)整為45 mg/m2，結(jié)果顯示主要限制化療的原因是血液學(xué)毒性和胃腸道不良反應(yīng)，3級(jí)及以上骨髓抑制20.0%，3級(jí)及以上惡心、嘔吐反應(yīng)20.0%；全組患者3年總生存率為50.7%。總體來(lái)說(shuō)，應(yīng)用此方案治療食管癌的毒副反應(yīng)中等，療效可,建議可繼續(xù)調(diào)整化療劑量提高患者治療耐受性。

各種不良反應(yīng)的結(jié)果報(bào)道顯示，≥3級(jí)急性放射性食管炎發(fā)生率1.0%～22.9%，≥3級(jí)急性放射性肺炎發(fā)生率0～11.8%，≥3級(jí)白細(xì)胞降低發(fā)生率5.7%～49.1%，≥3級(jí)中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率2.9%～46.7%，≥3級(jí)貧血發(fā)生率1.5%～16.2%，≥3級(jí)血小板降低發(fā)生率0～20%，≥3級(jí)惡心、嘔吐發(fā)生率1.5%～8.3%[6-12]。和已往報(bào)道相比，本組患者毒副反應(yīng)中等，同步化療完成率不高，這可能與同步放化療期間若患者出現(xiàn)3級(jí)及以上毒性反應(yīng)，休息1周未恢復(fù)至0級(jí)或1級(jí)，即停止化療未再行減量化療有關(guān)。后續(xù)本研究可能會(huì)進(jìn)一步調(diào)整化療劑量或探討更多的結(jié)合方案，擴(kuò)大入組病例，延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

多數(shù)報(bào)道食管癌累及野照射是安全有效、可行的治療方式，野外區(qū)域淋巴結(jié)失敗2.0%～12.5%[13-14]。本研究所有入組食管癌患者均采用累及野調(diào)強(qiáng)放療，結(jié)果顯示最主要的失敗仍是照射野內(nèi)的食管局部失敗，占26.7%，照射野內(nèi)區(qū)域淋巴結(jié)失敗占3.3%，照射野外區(qū)域淋巴結(jié)失敗占3.3%。由此可見(jiàn)，食管癌累及野放療是安全可行的治療方式，提高食管腫瘤的局部控制仍是治療食管癌最需解決的主要問(wèn)題。ZHOU等[15]研究顯示食管癌局部復(fù)發(fā)患者治療后1、2、3年的局部控制率僅為45.6%、14.9% 和 5.3%，因此對(duì)初治食管癌患者的治療更加重要。后期研究應(yīng)從多模影像、疾病分期診斷、分子基礎(chǔ)、生物靶區(qū)等方面探討如何進(jìn)一步提高食管癌的治療療效，尤其對(duì)于中晚期不可手術(shù)食管癌患者，首次治療若得到良好的治療效果，長(zhǎng)期生存才有可能。

本研究進(jìn)行了小樣本食管癌患者根治性累及野調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合周方案紫杉醇及卡鉑同步化療的觀察，該治療方案療效良好，毒副反應(yīng)中等。