奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或替吉奧一線化療并序貫維持治療晚期胃癌的臨床研究*

趙玲琳，李國(guó)元

(1.青海省人民醫(yī)院急診內(nèi)科，西寧 810007；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，西寧 810001)

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的2012年全球惡性腫瘤研究報(bào)道顯示，胃癌病死率在全球癌癥相關(guān)死亡原因中位居第3[1]。2010年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)也顯示，目前我國(guó)患胃癌人數(shù)占全球總胃癌人數(shù)的42%[2]，胃癌在我國(guó)發(fā)病率居第2位，病死率居第3位，同時(shí)復(fù)發(fā)率也較高[3]。目前，胃癌唯一有效的治療方法即為根治性胃切除術(shù)[4]，但由于早期胃癌無(wú)明顯癥狀,超過(guò)3/4的患者就診時(shí)已成為無(wú)法手術(shù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌[5]，故以化療為主的綜合治療是手術(shù)不可切除的晚期胃癌患者最主要的治療手段[6]。但聯(lián)合化療持續(xù)過(guò)久會(huì)因藥物毒性的累積使患者耐受性下降，故在一線化療臨床獲益后如何繼續(xù)治療從而可更大程度地提高晚期胃癌患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)其生存時(shí)間是目前需要解決的重點(diǎn)。筆者借鑒其他腫瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，即維持治療的概念[7]。維持治療最早的成功應(yīng)用是在晚期非小細(xì)胞肺癌中使用培美曲塞，后來(lái)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中也采用氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行維持治療，效果同樣理想。氟尿嘧啶口服制劑(卡培他濱、替吉奧)具有較好的療效及耐受性，且用藥方便，更適用于年老、體弱患者[8-9]。鑒于此，本研究對(duì)奧沙利鉑+希羅達(dá)(XELOX方案)與奧沙利鉑+替吉奧(SOX方案)一線治療并序貫希羅達(dá)、替吉奧維持治療晚期胃癌患者的療效及安全性進(jìn)行比較，為晚期胃癌患者治療的優(yōu)化選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取青海省人民醫(yī)院2016年1月1日至2017年12月30日收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的胃癌患者129例，采用簡(jiǎn)單抽樣隨機(jī)法將患者分為XELOX方案組和SOX方案組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)TNM臨床分期為Ⅳ期的胃癌患者(含胃食管結(jié)合部癌)；(2)年齡18～79歲，既往未行任何抗腫瘤治療的初治患者；(3)患者卡氏評(píng)分大于或等于70分，美國(guó)東部腫瘤合作組(ECOG)評(píng)分小于3分；(4)患者化療周期數(shù)為4～6個(gè)周期，21 d為1個(gè)周期；(5)根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1可經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)的實(shí)體瘤病灶者；(6)患者無(wú)其他惡性腫瘤；(7)患者病例資料記錄完整。兩組患者在性別、年齡、ECOG評(píng)分、腫瘤部位、病理類型、轉(zhuǎn)移部位情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)青海省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者化療前均已完善相關(guān)檢查，給予預(yù)處理。XELOX方案：奧沙利鉑(第1天)130 mg/m2，靜脈滴注2 h；希羅達(dá)(第1～14天)1 000 mg/m2，口服2次/天。SOX方案：奧沙利鉑(第1天)130 mg/m2，靜脈滴注2 h；替吉奧膠囊(第1～14天)體表面積小于1.25 m2，40 mg 口服2次/天，體表面積1.25～1.50 m2，50 mg 口服2次/天，體表面積大于1.5 m2，60 mg口服2次/天。21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)化療周期后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。化療后達(dá)到疾病控制的患者，給予希羅達(dá)或替吉奧續(xù)貫維持治療(劑量同一線方案中的希羅達(dá)與替吉奧)或繼續(xù)觀察病情，每2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，維持化療至病情進(jìn)展(PD)或難以耐受為止。

1.2.2療效評(píng)價(jià)及毒副反應(yīng) 實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、PD[10]。化療有效率(RR)=(CR+PR)/患者總數(shù)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/患者總數(shù)。化療毒副反應(yīng)根據(jù)《WHO化療藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》統(tǒng)計(jì)發(fā)生的0～Ⅳ度不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性、消化道毒性、周圍神經(jīng)炎、手足綜合征、口腔黏膜炎、肝腎毒性。

1.2.3生存隨訪 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)記錄所有患者病歷資料，電話隨訪患者生存情況(隨訪時(shí)間截止點(diǎn)為2018年6月1日)。記錄患者無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS) ，到了隨訪截止時(shí)間仍然存活的按末次隨訪日期計(jì)算生存期。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組患者臨床療效和不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier乘積極限法計(jì)算中位生存期、繪制生存曲線，組間差異采用Log-rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組一線化療方案療效及毒副反應(yīng)比較 所有患者均完成4～6個(gè)周期全身化療，XELOX方案組RR為33.9%，DCR為77.4%；SOX方案組RR為35.8%，DCR為76.1%，兩組RR和DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩方案化療過(guò)程中均有不同程度的毒副反應(yīng)，大多以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率較低，無(wú)化療相關(guān)性死亡事件發(fā)生。XELOX方案組手足綜合征的發(fā)生率明顯高于SOX方案組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1、2。

表1 兩組一線化療方案療效比較[n(%)]

表2 兩組一線化療方案毒副反應(yīng)比較[n(%)]

2.2兩組維持化療方案療效及毒副反應(yīng)比較 除去PD患者，一線化療后達(dá)到CR、PR、SD的患者共計(jì)99例，根據(jù)維持藥物不同分為希羅達(dá)維持組和替吉奧維持組。XELOX一線化療后有21例采用希羅達(dá)維持治療，27例觀察；SOX一線化療后有23例采用替吉奧維持治療，28例觀察。希羅達(dá)維持組中位維持治療周期數(shù)5.0(2～15)個(gè)周期,RR為23.8%,DCR為66.7%；替吉奧維持組中位維持治療周期數(shù)6.0(3～14)個(gè)周期，RR為30.4%,DCR為73.9%；希羅達(dá)維持組與替吉奧維持組的RR、DCR分別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在維持化療期間兩組方案的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道癥狀、手足綜合征等，無(wú)明顯的Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)，希羅達(dá)維持組中手足綜合征的發(fā)生率高于替吉奧組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3、4。

表3 兩組維持化療方案療效比較[n(%)]

表4 兩組維持化療方案毒副反應(yīng)比較[n(%)]

2.3生存分析 截止末次隨訪時(shí)間，129例患者中除去在一線化療過(guò)程中PD的30例患者，對(duì)剩余的99例患者計(jì)算其PFS和OS，其中77例死亡，存活22例，22例存活患者到隨訪截止時(shí)間計(jì)算生存期并按刪失數(shù)據(jù)處理。(1)一線化療后未維持治療患者(僅觀察)：XELOX后mPFS為5.5個(gè)月(95%CI：4.829～6.208)，mOS為11.2個(gè)月(95%CI：10.410～11.886)；SOX后mPFS為5.2個(gè)月(95%CI：4.615～5.831)，mOS為11.3個(gè)月(95%CI：10.665～11.978)，兩組PFS及OS分別相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.318、0.144)。(2)一線化療后維持組：希羅達(dá)維持組mPFS為6.8個(gè)月(95%CI：6.138～7.393)，mOS為12.4個(gè)月(95%CI：11.498～13.327)；替吉奧維持組的mPFS為7.1個(gè)月(95%CI：6.235～7.952)，mOS為12.2個(gè)月(95%CI：10.458～13.898)，生存曲線見(jiàn)圖1、2。兩組PFS及OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.597、0.973)。維持治療患者的PFS與未維持治療患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank=0.001),但OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank=0.123)。

圖1 各組治療方案患者PFS曲線

圖2 各組治療方案患者OS曲線

3 討 論

關(guān)于晚期胃癌的治療，目前全球尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。晚期胃癌的姑息化療目前傾向于兩藥方案[11]，2017版NCCN指南推薦奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為治療晚期胃癌的首選一線化療方案[12]。2012年KIM等[13]首次對(duì)XELOX與SOX方案做兩兩對(duì)比研究，其mPFS和mOS分別為7.2、13.2個(gè)月和6.2、12.4個(gè)月，結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究采用XELOX和SOX方案一線治療晚期胃癌，兩方案的療效相比無(wú)明顯差異，但RR和DCR略低于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]，考慮可能與本研究患者年齡偏大，用藥劑量略保守，且合并重要臟器轉(zhuǎn)移部位較多、腫瘤負(fù)荷較大等原因有關(guān)。

應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行姑息性化療，其中位生存期最多11個(gè)月[16]。而聯(lián)合化療持續(xù)過(guò)久會(huì)由于藥物毒性的累積，使患者耐受性下降，有研究報(bào)道通過(guò)XELOX方案一線化療并達(dá)到病情控制后繼續(xù)希羅達(dá)維持治療，不良反應(yīng)可耐受，多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率低，多因素分析提示維持治療是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素[17]。也有研究對(duì)65歲以上晚期胃癌患者給予替吉奧和希羅達(dá)一線治療，結(jié)果顯示希羅達(dá)較替吉奧在OS方面更有優(yōu)勢(shì)(10.0個(gè)月vs.7.9個(gè)月),但無(wú)明顯差異,不良反應(yīng)發(fā)生率都較低，兩種藥物均可作為老年晚期胃癌患者一線選擇藥物[18]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道一致，結(jié)果提示XELOX方案與SOX方案均可作為一線治療晚期胃癌患者化療方案的選擇，一線化療達(dá)疾病控制后繼續(xù)口服5FU藥物維持治療可有效控制晚期胃癌患者疾病發(fā)展，預(yù)防癥狀惡化、延長(zhǎng)生存期、改善生存質(zhì)量。本研究中患者OS方面未見(jiàn)明顯獲益，考慮與本研究樣本量過(guò)少、隨訪時(shí)間較短及部分患者在后續(xù)治療中有交叉綜合治療有關(guān)。替吉奧和希羅達(dá)維持治療療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)方面希羅達(dá)維持組手足綜合征的發(fā)生率要高于替吉奧維持組，故對(duì)于藥物的選擇應(yīng)該因人而異，且應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)預(yù)處理減輕可預(yù)見(jiàn)的不良反應(yīng)。

但本研究仍有一定的局限性：未對(duì)年齡的分層，病理分化程度，腫瘤轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目，是否有腹膜轉(zhuǎn)移等相關(guān)因素進(jìn)行分層分析，故在一定程度上對(duì)研究結(jié)果有影響。下一步可繼續(xù)增加病例數(shù)目，并進(jìn)行多因素的分組研究以進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。