替格瑞洛對急性心肌梗死患者冠脈血流和短期預后的影響*

李其勇，蘇 萊，陶劍虹

四川省醫學科學院·四川省人民醫院 心血管內科(成都 610072)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)中最嚴重的類型，起病急、預后差、致死率高[1-3]。STEMI發生機制多為冠狀動脈粥樣斑塊破裂致內皮損傷，暴露內皮下膠原，引起血小板黏附、聚集和血栓形成，從而導致罪犯血管急性閉塞致心肌嚴重缺血壞死。在時間窗內通過經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)盡早開通心肌梗死相關血管，恢復冠脈血流已成為治療STEMI最主要的手段[1, 4]。由于STEMI患者常處于高凝狀態和冠脈高血栓負荷，直接PCI術中慢血流或無復流及術后早期支架內血栓發生率頗高，是影響STEMI患者預后的重要因素。PCI術前負荷抗血小板藥物能減少術后支架內血栓發生率，減少嚴重心血管事件風險，改善臨床預后[5]，目前已成為STEMI患者直接PCI術前的標準化治療[6]。

替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，比經典的抗血小板藥物氯吡格雷起效更快、作用更強。研究[7-8]顯示PCI前早期負荷替格瑞洛能顯著降低ACS患者PCI術后30 d支架內血栓發生率，但是否影響直接PCI術中冠脈血流灌注情況及術后患者心功能尚不清楚，且其相對較高的出血發生率也備受爭議。本研究旨在探討STEMI患者直接PCI術前早期負荷替格瑞洛對PCI術中冠脈血流灌注情況及短期預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年11月至2017年10月在四川省人民醫院心內科診斷為STEMI且行直接PCI治療的患者187例為研究對象，納入標準：1)急性發病時間在12 h內；2)符合STEMI診斷標準：心電圖有下列任何一條改變：心電圖有≥2個相鄰導聯ST段抬高超過0.1 mv，且有動態改變；新發左或右束支傳導阻滯，伴或不伴胸痛。排除標準：1)對P2Y12受體抑制劑不能耐受或過敏者；2)需要同時口服抗凝藥物者；3)其他PCI手術禁忌者。PCI術前負荷阿司匹林腸溶片300 mg(德國拜耳公司，商品名拜阿司匹林)+替格瑞洛180 mg(阿斯利康制藥有限公司，商品名倍林達)128例(T組)，術后拜阿司匹林100 mg/d +替格瑞洛180 mg/d ；術前負荷阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷300 mg(賽洛菲制藥有限公司，商品名波立維)59例(C組)，術后拜阿司匹林100 mg/d +氯吡格雷75 mg/d 。記錄兩組患者從發病至血管開通時間(總缺血時間)和負荷雙聯抗血小板藥物到血管開通時間(服藥時間)，將兩組患者均按總缺血時間平均中位數180 min分組：T1組(<180 min，n=57)和T2組 (≥180 min，n=71)； C1組(<180 min，n=33)和C2組 (≥180 min，n=26)。所有入選病例均經患者知情并簽署同意書。

1.2 研究方法

PCI術中及術后觀察以下心肌血流灌注指標：各組患者冠狀動脈TIMI血流變化、心電圖ST段回落(ST-segment resolution, STR)、校正的TIMI血流計數幀數(corrected TIMI frame count, CTFC)。出院后2周、1個月、3個月進行門診和電話隨訪，監測其心功能：左心室收縮末期內徑(LVEDD)和左心室射血分數(LVEF)及出血[9]、呼吸困難、心絞痛、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)(再發心肌梗死、心源性死亡、卒中及靶血管再次血運重建)發生率。心電圖STR定義為術前抬高最多的ST段與術后同導聯ST段之差除以術前ST段值，STR≥50%定義為ST段完全回落(STR50%)，STR<50%定義為ST段未完全回落。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

2.1.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、危險因素(糖尿病、吸煙史、高血壓、冠心病家族史、血脂異常)、肌酐清除率(eGRF)等相關指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

2.1.2 冠狀動脈造影 兩組患者均進行急診冠脈造影檢查和PCI治療，顯示兩組患者在病變血管數、梗死相關動脈、院內完全血運重建率等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者冠狀動脈造影情況比較[支，n(%)]

2.2 總缺血時間對心肌血流灌注的影響

T1組、T2組比較，PCI術前兩組患者梗死相關血管均無TIMI Ⅲ級血流，術后各組TIMI Ⅲ級血流患者比例均較術前明顯增加，但組間比較差異無統計學意義(P=0.417)；T1、T2組PCI術后CTFC值顯示，T1組CTFC值(21.68±7.75)幀低于T2組(27.72±11.52)幀，差異有統計學意義(P=0.001)； T1組PCI術后2 h STR50%(91.2%)高于T2組(76.1%)，差異有統計學意義(P=0.024)。

C1組、C2組患者比較顯示，PCI術前兩組梗死相關血管也無TIMIⅢ級血流，PCI術后的兩組TIMIⅢ級血流患者比例均明顯增加，但組間比較差異無統計學意義(P=0.431)；C1、C2兩組患者PCI術后CTFC值顯示，C1組CTFC值(27.11±11.79)幀低于C2組(34.95±11.99)幀，差異有統計學意義(P=0.015)；C1組PCI術后2 h STR(75.8%)高于C2組(50.0%)(P=0.040)，差異有統計學意義(表3)。

表3 總缺血時間對心肌血流灌注情況的影響

2.3 不同抗血小板藥物對心肌血流灌注的影響

T1組和C1組心肌灌注情況結果顯示：PCI術后T1組CTFC值(21.68±7.75)幀低于C1組(27.11±11.79)幀，差異有統計學意義(P=0.010)； T1組PCI術后2 h STR50%(91.2%)高于C1組(75.8%)，差異有統計學意義(P=0.044)。T2組和C2組心肌灌注情況結果顯示：PCI術后T2組CTFC值(27.72±11.52)幀低于C2組(34.95±11.99)幀，差異有統計學意義(P=0.008)； T2組PCI術后2 h STR50%(76.1%)高于C2組(50.0%)，差異有統計學意義(P=0.014)(表4)。

表4 不同抗血小板藥物對心肌血流灌注的影響

2.4 患者住院期間及3個月隨訪結果

T、C兩組患者在住院期間心功能指標LVEDD和LVEF比較，差異均無統計學意義 (P>0.05)；3個月隨訪時T組LVEF水平高于C組(P<0.05)，差異有統計學意義；兩組LVEDD差異無統計學意義(P>0.05)。術后隨訪3個月， MACE事件發生情況：T組1例(腦卒中)，C組4例(心源性死亡1例，急性心肌梗死1例，腦卒中2例)；T組再發心絞痛4例，C組6例，T組MACE事件和心絞痛發生率均低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。

兩組輕微出血：T組16例，C組5例，沒有1例發生大出血、顱內出血或危及生命的出血，總出血事件發生率比較差異無統計學意義(P=0.439)。輕微呼吸困難：T組8例，C組1例，均未進行醫療干預后自行消失。兩組患者均未出現藥源性心動過緩情況(表5)。

表5 患者住院期間及3個月隨訪結果

3 討論

STEMI患者最重要的治療是盡早開通冠脈血流，恢復心肌水平再灌注，最大程度挽救頻死的心肌。目前急診直接PCI無疑是心肌再灌注治療最有效的手段。臨床5%～20%患者在直接PCI術中雖然開通了閉塞的冠狀動脈，但卻不能達到TIMI Ⅲ級的血流，難以實現心肌水平的再灌注，即無復流現象。無復流現象是影響急性心肌梗死患者近期預后及遠期心血管事件、死亡的獨立危險因素，嚴重影響STEMI患者直接PCI治療的臨床獲益[10]，其發生機制尚不明確。多數研究[11]認為與缺血再灌注損傷、微血管痙攣、微栓塞、內皮功能損傷、炎癥反應等多種因素相關。

直接PCI術中發生無復流實際是心肌損傷在缺血時間上的延續和程度上的疊加，患者常會出現胸痛、心律失常甚至血流動力學紊亂，嚴重者危及生命，因此PCI術中防治無復流是介入醫生難以回避的難題。無復流發生的始動因素是心肌缺血損傷和后續炎癥反應，因此心肌缺血時間和損傷程度是決定無復流發生和預后的最重要因素。無復流分為功能性及結構性，功能性無復流一般缺血時間相對較短，心肌損傷程度相對較輕，微血管內皮功能尚完整，局部炎癥反應致微血管痙攣、栓塞及再灌注損傷等，一般可逆；結構性無復流缺血時間長，心肌損傷程度重，微血管內皮功能損傷、炎性水腫、微血管阻塞，多為不可逆。評估無復流和微循環功能障礙的方法有CTFC、STR、心肌聲學造影和心臟磁共振成像等[12]，由于在STEMI急性期心肌聲學造影和心臟磁共振成像往往難以實現，因此CTFC和STR是臨床最方便實用的方法。本研究中T組和C組均顯示總缺血時間越短，心電圖STR50%越高，CTFC值越小，即恢復心肌水平再灌注的比例越高，這可能與總缺血時間較長組梗死心肌范圍更廣、更易發生結構性無復流有關。

如前所述，STEMI患者常處于高凝狀態和冠脈高血栓負荷，直接PCI術中易發生無復流，且術后早期支架內血栓發生率高，二者均是影響STEMI患者預后的重要因素。大量臨床研究[13]已證實，STEMI患者早期行抗血小板藥物治療可顯著減少支架內血栓和改善預后。 2017年歐洲心臟病學會(ESC)指南[6]推薦一旦STEMI診斷成立，應盡早啟動抗血小板藥物預治療。盡管阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療可顯著減少STEMI患者心血管事件發生率，但1年內MACE事件發生率仍高達5%～15%。研究[14]表明，ACS患者中，阿司匹林和氯吡格雷組成的雙聯抗血小板方案血小板抑制率僅達50%。究其原因，氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，口服吸收后需在肝細胞內經細胞色素P450酶系亞家族CYP2C19活化，85%酯化為無活性的代謝產物，僅15%代謝成具有抗血小板作用的活性產物，且不同患者對氯吡格雷的反應呈現明顯的個體差異，即氯吡格雷反應多樣性。甚至部分患者出現無反應或低反應現象稱為氯吡格雷抵抗[15-16]。

替格瑞洛屬新型P2Y12受體抑制劑，結構上為環戊基三唑并吡啶類藥物，由于無需經過肝臟代謝激活，因此抑制血小板起效更快、作用更強。研究[17]表明，首次負荷替格瑞洛180 mg后30 min血小板抑制率已達41%， 2 h達88%(而首次負荷氯吡格雷600 mg后2 h血小板抑制率僅達38%)。此外，替格瑞洛不經過細胞色素P450代謝，不易受基因多態性和藥物相互作用影響，抗血小板作用強且穩定[18]。本研究顯示在相同總缺血時間中位數時，替格瑞洛組比氯吡格雷組心電圖STR50%更高，CTFC值更低，提示替格瑞洛能夠更好改善直接PCI患者梗死相關血管的血流和心肌水平的再灌注。

此外，替格瑞洛還可通過改善冠脈微循環、微血管內皮功能以及抗炎作用等多重活性以減少再灌注損傷和無復流的發生，改善ACS患者的預后[18]。研究[19]表明，人體紅細胞、心肌細胞、血管內皮細胞內均含有腺苷重攝取轉運體, 通過Glycosylic信號轉導通路再攝取腺苷以恢復細胞內ATP含量。替格瑞洛可抑制腺苷的再攝取[20]，導致內、外源性腺苷增加，后者通過作用于腺苷A2a受體發揮擴血管作用，改善冠脈局部血流；高濃度的腺苷激活A2b受體, 可抑制中性粒細胞的趨化、氧自由基及炎性介質的釋放，從而保護血管內皮，減少氧化應激和再灌注損傷。本研究顯示替格瑞洛組在3個月隨訪時LVEF更高，可能與替格瑞洛的強效抗血小板作用、改善冠脈微循環和內皮功能、以及抗炎作用等多種因素有關。研究[17]表明，STEMI亞組顯示替格瑞洛組MACE發生率低于氯吡格雷組(9.4%和10.8%)，兩組發生TIMI大出血風險比較，差異無統計學意義(2.5%和2.2%)。

綜上所述，替格瑞洛應用于STEMI患者具有良好療效和安全性。本研究STEMI患者PCI術后隨訪3個月顯示T組比C組短期內MACE發生率更低；T組患者呼吸困難和總出血概率與C組比較有增多趨勢，但差異無統計學意義，更大的樣本量和更長的觀察時間也許能提供更多的臨床證據。