腹腔熱灌注化療對復發性卵巢癌預后影響的Meta分析▲

陶利華 李云云 李 飛 肖正華 張曉靜 林 英 羅堂淑

(重慶醫科大學附屬永川醫院婦產科，重慶市 402160，電子郵箱：taolihua92@163.com)

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高，5年生存率僅20%左右[1]，60%～70%的患者在系統治療后的5年內復發[2]。目前對于復發性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治療尚無統一的標準，治療的主要原則是在緩解癥狀、改善生活質量的前提下盡可能延長患者的生存時間。ROC病灶可為單發病灶和多發病灶，對于單發病灶的ROC患者可選擇再次手術治療；但對于多發病灶的患者，二次手術存在手術難度大、效果欠佳、并發癥多等問題，而再次化療則可出現副反應大、療效差、耐藥等情況。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是目前用于卵巢癌尤其是ROC的新型治療方案，其將化療、熱療、腹腔灌注相結合，能夠增加機體對化療藥物的敏感性，并促進藥物的吸收和代謝，可提高腹腔內的藥物濃度和生物利用度[3-4]。HIPEC已成熟應用于卵巢癌患者的治療且療效確切[5-6]。本研究運用系統評價的方法評估HIPEC治療ROC患者的效果，旨在為ROC的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、維普和萬方等數據庫，檢索時間為建庫至2018年11月。采用主題詞和自由詞聯合檢索，主要檢索詞有recurrent ovarian neoplasms、recurrent ovarian cancer、relapse ovarian neoplasms、relapse ovarian cancer、HIPEC、hyperthermic intraperitoneal chemotherapy、復發性卵巢癌、腹腔熱灌注化療等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：(1)關于HIPEC治療ROC的公開發表文獻，不限制語言。(2)研究對象：為治療后經病理確診為卵巢癌的多發患者，且無嚴重心、肺、肝、腎等全身性或系統性疾病影響治療效果。(3)干預組ROC患者接受HIPEC和(或)全身靜脈化療、腫瘤細胞減滅術治療，對照組患者接受全身靜脈化療和(或)腫瘤細胞減滅術。(4)結局指標包含ROC患者治療后的總生存期(overall survival,OS)。(5)提供生存期的風險比(hazard ratio,HR)以及95%可信區間(confidence interval，CI)，或提供轉換為HR及95%CI的詳細數據。

1.2.2 排除標準：(1)研究對象合并其他惡性腫瘤或為鉑敏感性患者；(2)CT、彩超、MRI等輔助檢查提示有遠處轉移；(3)無對照組的單臂研究；(4)文獻觀察重點不是HIPEC；(5)正在進行或重復發表的研究；(6)數據不完整、記錄不完整的研究；(7)以會議摘要形式發表的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻。首先排除重復文獻，再通過閱讀文獻標題及摘要排除不符合納入標準的文獻，最后閱讀全文確定是否納入。交叉核對篩選結果，若有分歧則討論解決。資料提取內容包括：(1)研究題目、第一作者姓名、出版年限、地區；(2)納入患者的病例數、基本情況及干預措施；(3)結局指標。

1.4 文獻質量評價 采用Newcastle-Ottawa量表評價納入文獻的質量。從研究對象的選擇、可比性和結局3個方面進行評價，總共9分，0～4分為低質量文獻，5～9分為高質量文獻。由第3名研究者審核，如有分歧，共同協商解決，排除低質量文獻。

1.5 統計學分析 采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用HR及95%CI為OS的效應量指標。如原始文獻報告中有HR及95%CI，則直接提取；如文章中未報告HR及95%CI，則依據相關文獻[7-8]中的方法進行替換。采用I2檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，若I2<50%和(或)P>0.10，提示各研究間異質性較小，則采用固定效應模型進行分析；若I2≥50%和(或)P<0.10，則提示各研究間異質性較大，則采用隨機效應模型進行分析。若HR>1，表示HIPEC是縮短ROC患者OS的危險因素；若HR<1則表示HIPEC是改善ROC患者OS的保護因素；若HR=1，則HIPEC與ROC患者的OS無關。繪制漏斗圖描述發表偏倚，采用Egger檢驗定量評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻629篇，查重后剩余367篇；閱讀題目和摘要后剩余63篇；閱讀全文排除57篇，最終納入6篇文獻[9-14]，共405例患者。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 各文獻發表年份、地區間無聯系。其中2篇文獻[12，14]質量評分為7分，其余4篇[9-11，13]均為8分。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 HIPEC對ROC患者OS的影響 各研究間異質性較小(I2=0，P=0.545),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示HIPEC是改善ROC患者OS的保護因素(P<0.001，HR=0.48，95%CI:0.32，0.71)。見圖1。

圖1 HIPEC對ROC患者OS影響的Meta分析

2.4 發表偏倚評價 漏斗圖各點分布均勻，基本對稱，Begg檢驗顯示P=0.452，見圖3。Egger檢驗顯示B=-1.047，SE=1.402，t=-0.750，P=0.497，95%CI(-4.942，2.848)。

圖3 OS-HR的漏斗圖

3 討 論

目前臨床上主要采用化療聯合手術的綜合方案治療ROC患者，但其手術難度大，治療效果欠佳，預后差。盡管大部分ROC患者對鉑類藥物敏感，但鉑類藥物的有效性可隨使用次數的增加而逐漸降低[15]。隨著科學技術及手術技巧的進步，靶向治療[16]、姑息性放療[17]及再次腫瘤細胞減滅術[18]均被用于ROC患者的綜合治療，但患者整體預后仍不理想。廣泛的腹膜種植是卵巢癌最常見的復發形式[19]。HIPEC是將化療藥物與腹腔灌注液混合加熱，持續恒溫灌入患者腹腔內，并維持一定的時間，從而殺死腹腔內殘留腫瘤細胞。因此，HIPEC被廣泛應用于卵巢癌、胃腸道腫瘤患者的化療。

目前，多項研究表明HIPEC可以改善ROC患者整體預后。其中Spiliotis等[9]的Ⅲ期臨床試驗結果表明，HIPEC組的平均生存期為26.7個月，而非HIPEC組僅為13.4個月；而其他相關研究[10-11]也均表明HIPEC可以改善ROC患者的生存預后的結果。本研究結果顯示，HIPEC可以改善ROC患者的OS(P<0.001)，與上述研究結果相似。HIPEC改善ROC患者預后的主要機制為：(1)熱療可以提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性與通透性[20]；(2)藥物可直接作用于腫瘤細胞，僅需少量藥物即可達到有效濃度，減少了藥物的使用量，進入全身血液循環的藥物量少，進行減少了藥物的不良反應；(3)腹腔大部分藥物通過門靜脈系統吸收，可有利于殺滅肝臟內微小轉移灶。

雖然多數研究顯示HIPEC可以改善ROC患者的生存預后[9-10,14]，但其在臨床上的應用仍有一定限制：(1)HIPEC需要高精度控溫的設備，且對操作技術及人員方面有較高的要求；(2)HIPEC的藥物和劑量沒有統一的標準，目前主要有鉑類、抗生素類、氟尿嘧啶、抗癌生物堿類等；(3)不良反應使患者難以堅持治療。

綜上所述，采用HIPEC可以改善ROC患者的預后。但本研究也存在一定的局限性：(1)納入的研究多數為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚，影響研究的證據強度；(2)納入研究的化療方案及隨訪時間不完全相同，臨床分期也有差異，存在一定的臨床異質性；(3)部分文獻沒有提供HR和95%CI，需要根據生存曲線推算，數據的提取會產生一定的異質性。故本研究的結論還需大量隨機對照的前瞻性研究進一步證實。