心房顫動合并冠心病患者支架置入術后的抗栓治療

楊璐 吳永全

100029 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科三A病房

據不完全統計，全世界約有3 350萬心房顫動(房顫)患者，約占世界總人口的0.5%[1]。房顫易誘發腦卒中，此類患者承受著更高的卒中相關死亡風險[2]。在臨床工作中，房顫合并冠心病的患者屢見不鮮，在歐美國家其發生率約在18%～46.5%，其中至少5%～7%行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)，同時冠心病患者的房顫發生率約為0.2%～5%[3]；在中國，房顫合并冠心病的患者約為32%，穩定型冠心病合并房顫的患者約為19%[4]。房顫合并冠心病患者PCI術后的抗凝和抗血小板治療需同時進行，但如何治療目前尚無定論。本文將就近年發表的相關文獻和指南做一回顧和綜述。

1 房顫的抗凝治療

1.1 抗凝藥物的藥代和藥效動力學分析

目前，維生素K拮抗劑是世界上應用最為廣泛的口服抗凝藥，其代表藥物華法林，最常用于靜脈血栓栓塞的一級和二級預防，人工心臟瓣膜和房顫、心房撲動繼發的系統栓塞、卒中的預防等[5]。華法林的適用劑量有很大的個體差異，其治療窗相對窄，INR值必須控制在2.0～3.0，治療窗內時間占總服藥時間的比例>70%的患者才有相對低的主要出血及血栓事件發生風險[6]。華法林通過抑制維生素K依賴的抗凝因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ的合成來發揮抗凝作用，口服容易被吸收(4 h即可達到最高血藥濃度)，約99%與血漿蛋白結合，幾乎全部經過人肝微粒體酶-細胞色素酶P450-2C9(CYP450-CYP2C9)立體選擇性代謝消除，有效平均半衰期約40 h[7]。多種處方藥及非處方藥、食物或草藥補充劑均可改變華法林的藥代動力學(吸收、分布、代謝、消除)，從而影響其藥效動力學[8]。

由于華法林需要頻繁監測PT-INR值及其藥代動力學的不穩定性，新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulation，NOAC)逐漸被研發并用于臨床。NOAC包括兩類：一類是直接凝血酶抑制劑，代表藥物如達比加群，通過抑制游離或與纖維蛋白結合的凝血酶來發揮抗凝作用，不依賴任何CYP450同工酶代謝，大約80%通過腎臟被排除，極少與血漿蛋白相結合，其不足之處在于需要監測腎功能來調整劑量，并且目前無特定的逆轉劑[9]；另一類是直接Ⅹa因子抑制劑，代表藥物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，與達比加群相似，口服后約2～4 h達到血藥濃度峰值，可提供快速治療性抗凝作用，它們通過CYP3A4/CYP3A5和CYP2J2進行肝臟代謝，66%通過尿液消除，其中36%為未改變的藥物，其他為代謝物[10]，故可抑制或誘導CYP3A4的藥物均能影響其抗凝效果。

1.2 房顫的抗凝治療

口服抗凝治療(oral anticoagulation，OAC)適用于有中高級別栓塞風險的非瓣膜性房顫患者，即CHA2DS2-VASc≥2的患者(CHA2DS2-VASc評分是一種用來評價房顫患者發生腦卒中風險的臨床危險分層評估工具，評分高提示預后不佳[11])，主要用于降低腦卒中發生風險。

近幾十年來，OAC中維生素K拮抗劑的地位一直不可取代[12]，而日益興起的NOAC起到了變革作用。幾項Ⅲ期大規模臨床隨機對照試驗包括RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48等共收集了約70 000例房顫患者，對比幾種NOAC與華法林的抗凝效果及出血風險[13-16]，均顯示NOAC的抗凝效果不亞于華法林，但出血風險相對較低。而許多基于真實世界的回顧性研究亦證實，NOAC較華法林有更好的有效性和安全性[17-19]。大型回顧性隊列研究對比了臨床實踐中亞裔房顫患者應用NOAC和華法林的有效性和安全性，通過分析2014—2015年服用NOAC和控制劑量華法林的高卒中風險房顫患者的數據(11 611例)，對比了缺血性卒中、顱內出血事件及全因死亡的發生率，結果顯示達比加群、利伐沙班及阿哌沙班3種NOAC藥物較華法林的缺血性卒中的發生率無統計學差異，但顱內出血發生率更低，而全因死亡發生率僅在達比加群和阿哌沙班有所降低[20]。

綜上，NOAC的有效性和安全性并不劣于華法林，考慮到其更加簡單的藥效學和藥代動力學特點，NOAC的臨床管理較華法林容易許多，其優點包括服藥劑量固定、無須持續監測抗凝指標、起效迅速、與食物及其他藥物相互作用弱等。因此，NOAC逐漸成為替代維生素K拮抗劑類藥物的非瓣膜性房顫患者的最佳抗凝治療方案。

2 房顫合并冠心病患者支架置入術后的抗栓方案

房顫和冠心病形成血栓的機制完全不同，房顫患者的心房血流局限在一個狹窄空間，造成血液在局部形成湍流，高凝瘀滯而形成富含纖維蛋白成分的血栓；而冠心病主要由于冠狀動脈血管內膜損傷、粥樣斑塊破裂激活血小板聚集，高速血流在冠狀動脈損傷局部形成富含血小板成分的血栓[21]，故房顫和冠心病的抗栓方案也存在顯著差異。OAC用于房顫患者可降低卒中及其他栓塞事件的發生風險；雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)則適用于PCI支架置入術后抗血小板治療[22]。

對于房顫合并冠心病支架置入術后患者的抗栓方案，近年來有研究和指南提到了三聯抗栓治療(triple antithrombotic therapy，TT)，包括華法林和雙聯抗血小板藥，但這一治療方案大大增加了主要出血風險[23]。一項前瞻性的多中心注冊研究[24]對比了585例房顫合并PCI術后患者應用DAPT與TT的療效，157例(26.8%)患者的CHA2DS2-VASc=1，其中51.6%應用TT方案；428例(73.2%)患者的CHA2DS2-VASc≥2，其中55.5%應用TT方案。結果顯示，在CHA2DS2-VASc=1患者組，TT與DAPT方案有相似的血栓發生風險(1.2% 比 1.3%，P=0.73)，但TT出血風險大大增加(19.5% 比 6.9%，P=0.01)；在CHA2DS2-VASc≥2組，TT方案血栓風險相對較低(相對低卒中發生率1.7% 比 5.3%，P=0.03；相對低系統栓塞發生率 1.7% 比 5.3%，P=0.01)，但出血風險明顯增高(21.8% 比 15.6%，P=0.06)。總之，不同治療方案在兩個CHA2DS2-VAS亞組來看血栓風險差異不大，但TT方案出血風險均顯著升高。一項引入30 866例房顫合并急性冠狀動脈綜合征患者的薈萃分析[25]，評估了NOAC+阿司匹林治療(4 135例患者)和NOAC+DAPT治療(26 731例患者)之間的療效和安全性差異，結果顯示，NOAC+阿司匹林后，主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)發生率下降30%，出血風險增加了79%；NOAC+DAPT后，MACEs發生率下降13%，出血風險增加了134%。2016年歐洲心臟病學會指南推薦，對于合并穩定型冠心病未置入冠狀動脈支架的卒中高危房顫患者(即CHA2DS2-VASc評分≥2)，應用單一口服抗凝藥；對于合并穩定型冠心病置入支架的卒中高危房顫患者，推薦短期TT方案；對于合并ACS的卒中高危房顫患者，推薦短期TT方案，隨后雙聯治療一段時間(OAC聯合一種抗血小板藥)，TT方案持續時間需要考慮是否置入支架、支架的類型及根據患者自身情況權衡血栓及出血風險的高低；對于置入金屬裸支架的患者，TT應持續到PCI術后4周，對于置入藥物洗脫支架的患者，則應適當延長時間，持續3～6個月；對于NOAC的應用，指南推薦最低有效劑量[12]。原則上來看，對于房顫合并冠心病患者支架置入術后的抗栓治療，宜盡量縮短雙聯或三聯治療時間。

WOEST研究[26]發現，OAC和氯吡格雷的雙聯治療對比TT有較低的出血風險(19.4% 比 44.4%)及全因死亡率(19.4% 比 44.4%)，根據不同的出血評價標準對比來看：TIMI評分：主要出血風險：3.2% 比 5.6%，小出血、輕微出血：14% 比 31.3%；GUSTO評分：嚴重或威脅生命的出血：1.4% 比 3.5%，中度或輕微出血：5.4% 比 12.3%；BARC評分：3級：6.5% 比 12.7%，2級：8.2% 比 20.8%，1級：6.5% 比 15.8%；輸血事件發生率：3.9% 比 9.5%，而心肌梗死、卒中、靶血管重建、支架內再狹窄的發生率大致相同。PIONEER AF-PI研究[27-28]對比了利伐沙班大小劑量與華法林在房顫PCI支架置入術后患者的抗栓治療中的綜合療效，發現利伐沙班有較大的臨床獲益。一項多中心試驗研究對比了TT、兩種不同劑量的達比加群分別合并一種P2Y12抑制劑的三種治療方案之間的出血風險及相對療效，結果顯示，較之110 mg和150 mg達比加群組，TT組的主要出血風險有所升高，但在療效及嚴重血栓不良事件發生率之間，三組并無顯著差異[29](表1)。

置入藥物洗脫支架的冠心病患者，其支架內表面的再內皮化緩慢，故相比裸支架需要更長時間的抗血小板治療。對于房顫合并PCI的患者而言，長期應用OAC必須權衡支架內血栓形成和出血風險，由于藥物洗脫支架(DES)置入后需延長雙重抗血小板治療時間，因此患者應避免置入DES。指南推薦，冠心病合并房顫患者行PCI術時使用金屬裸支架，除非病變過長、血管過細、合并糖尿病等情況時才應用藥物洗脫支架，但目前缺乏相應的隨機對照研究對比二者應用相同抗栓方案的安全性和療效[30]。

綜上，過于積極的抗栓治療(如長時間的TT治療)會增加患者的出血風險，而過于謹慎的抗栓治療(如OAC單藥或DAPT)會增加血栓風險。對于房顫合并冠心病患者支架置入術后的抗栓治療，需要充分考慮置入支架的類型及患者自身情況，權衡血栓及出血風險的高低，當然OAC聯合一種抗血小板藥物的抗栓治療方案已被證實較為合理，其中NOAC較之華法林有更好的臨床療效。

3 小結

TT治療方案明顯增加了房顫合并PCI支架置入術后患者的出血風險，而OAC單藥或DAPT尚不足以預防新發缺血、血栓栓塞風險。多項臨床試驗研究提到OAC或NOAC聯合氯吡格雷將成為TT的替代治療方案，但其樣本量大多不足，不能支撐臨床決策及個人抗栓方案的制定。目前的指南推薦也大多基于專家共識而非臨床試驗，缺乏有說服力的大數據，并且大部分數據來源于西方，東亞人群特別是中國人群的抗栓治療策略尚缺乏大規模、高水平隨機對照研究證據支撐。在這種情況下，為房顫合并冠心病PCI支架置入術后的患者尋找最佳抗栓方案仍然任重道遠，需要大規模、多中心、隨機、雙盲、隨訪時間更長的臨床試驗研究來進一步明確。另外，NOAC用于雙聯抗栓治療以及支架類型能否縮短TT用藥時間的前瞻性研究也有待進一步開展。

表1 有關房顫合并冠心病患者PCI術后抗栓方案的研究

注：OAC：口服抗凝藥；DAPT：阿司匹林+氯吡格雷；INR：國際標準化比值；q.d：每日一次；b.i.d：每日兩次

利益沖突：無