遠端缺血預處理對心臟瓣膜術患者預后影響及危險因素分析

石光 劉建華 祖曉麟 蔣偉

450003 鄭州，河南省胸科醫院胸痛急救中心體外循環科(石光、劉建華、蔣偉)；100029 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科(祖曉麟)

瓣膜性心臟病(valvular heart disease， VHD)為常見的結構性心臟病，可引起心力衰竭、惡性心律失常等，預后不良。瓣膜置換可改善預后，但瓣膜置換行體外循環，可引起心、腎等臟器的缺血-再灌注損傷。研究發現，遠端缺血預處理(remote ischemic pre-conditioning， RIPC)可減輕行瓣膜置換術[1]或冠狀動脈旁路移植術[2]患者的體外循環導致的器官缺血-再灌注損傷，降低圍術期心肌酶水平[3]及急性腎損傷和腎替代治療率[1]，保護心臟和腎臟。然而，RIPC的療效仍有爭議。ERICCA、RIPHeart等研究未發現RIPC有降低心腎血管事件的臨床獲益[4-5]。我們前期研究發現，RIPC可降低瓣膜置換圍術期的心肌酶、肌酐、尿素氮等水平，對患者的心臟和腎臟均有一定保護作用[6]。但樣本量有限，且僅觀察圍術期預后，未隨訪中長期效果。因此，我們開展本項研究，旨在探討RIPC對行體外循環的瓣膜置換術患者的心、腎功能及術后隨訪6個月的不良心腎事件的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊列研究。選擇2016年1月至2018年6月在河南省胸科醫院住院擬行瓣膜置換的113例VHD患者。入選標準：(1)瓣膜性心臟病；(2)年齡≥18歲；(3)美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級；(4)左心室射血分數>40%。排除標準：(1)心肌梗死；(2)合并嚴重心、肝、腎等臟器功能不全；(3)慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、周圍血管病；(4)有VHD手術史。按照隨機數字表，將113例入選病例分為RIPC組(56例)和對照組(57例)。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者和家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術方法

所有患者依次靜脈注射0.03～0.05 mg/kg咪達唑侖、0.25～0.35 μg/kg舒芬太尼、0.08～0.1 mg/kg維庫溴銨和1～2 mg/kg丙泊酚，行機械通氣，血壓、心率等各項指標穩定后，應用RIPC治療儀(深圳市華盈泰智能技術有限公司)，RIPC組患者行無創左下肢缺血預處理，將壓力阻斷帶系于左下肢，其下緣距膝關節3～4 cm，阻斷帶壓力保持在200 mmHg，持續5 min，之后氣囊放氣5 min，反復循環3次，共30 min。對照組僅給予壓力阻斷帶處理，不給予加壓。之后開胸游離大血管，進行體外循環，然后阻斷升主動脈進行瓣膜置換術。

1.3 觀察指標

分別于術后6 h、12 h、24 h和48 h，檢測兩組患者的心率、平均動脈壓、心肌肌鈣蛋白I、血肌酐和尿素氮水平，并記錄手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間、ICU住院時間和總住院時間。隨訪6個月，記錄不良心腎事件，包括心力衰竭、心肌梗死、急性腎損傷、腎替代治療和病死率等。根據2012年KDIGO急性腎損傷的診斷和分期標準，滿足以下3條診斷標準之一即可診斷急性腎損傷，包括(1)血肌酐水平在48 h內上升≥26.5 μmol/L；(2)1周內血肌酐水平升至基線水平的1.5倍；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，且持續6 h以上。按照血肌酐水平和尿量分為1、2和3期急性腎損傷。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組的基線資料比較

59例行二尖瓣置換術，54例行主動脈瓣置換術。兩組患者的年齡、男性比例、體質指數、吸煙比例、高血脂、高血壓、心率、平均動脈壓、血肌酐、尿素氮、肌鈣蛋白I和左心室射血分數等均無明顯差異 (均為P>0.05 )，見表1。

表1 RIPC組和對照組患者的基線資料比較

2.2 兩組患者術后心功能和腎功能比較

與術前相比，兩組患者手術后的心率增快、血壓升高，血肌酐、尿素氮和肌鈣蛋白I水平升高(均為P<0.05)。但術后24 h，兩組患者的心率和血壓逐漸恢復至基線水平，兩組間的心率和血壓均無明顯差異(均為P>0.05)；而RIPC組的血肌酐[(112.5±27.6)μmol/L比(137.9±47.2)μmol/L]、尿素氮[(20.66±7.54)mmol/L比(23.35±6.57)mmol/L]和肌鈣蛋白I[(2.33±0.64)mmol/L比(3.01±0.79)mmol/L]水平明顯低于對照組(均為P<0.05)。

2.3 兩組患者住院期間資料比較

RIPC組患者的手術時間長于對照組[(251.8±45.7)min比(247.5±33.2)min，P=0.519]，而體外循環時間[(100.4±56.3)min比(107.8±52.7)min，P=0.519]、主動脈阻斷時間[(62.4±23.5)min比(65.7±22.8)min，P=0.519]、ICU住院時間[(21.4±7.1)h比(23.5±6.2)h，P=0.519]和總住院時間[(12.3±4.2)d比(13.9±5.3)d，P=0.519]均少于對照組，但差異均無統計學意義。

2.4 兩組患者預后比較

平均隨訪(6.2±1.1)個月，11例(9.7%)患者失訪，RIPC組有4例，對照組有7例。隨訪中，共有25例(22.1%)患者出現心力衰竭，2例(1.8%)合并心肌梗死，4例(3.5%)死亡。35例(30.9%)出現急性腎損傷，其中多數在出院前均恢復正常，僅6例(5.3%)需腎臟替代治療。RIPC組的急性腎損傷發生率低于對照組(25.0%比36.8%)，但差異無統計學意義(P=0.172)。兩組的心腎不良事件發生率無明顯差異(50.0%比66.7%，P=0.072)，見表2。

表2 RIPC組和對照組患者的臨床結局比較[例(%)]

2.5 不良預后的危險因素分析

建立非條件logistic回歸模型，以心腎事件為應變量，賦值1=有，0=否。以前述單因素分析中P<0.10的指標/因素為自變量，共選擇了16個指標。

采用后退法進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果：共3個因素/變量被保留入回歸方程(P<0.05)，老年(≥60歲)、左室射血分數低(<45%)和體外循環時間長(≥135 min)是發生心腎不良事件的危險因素，見表3。

3 討論

本研究發現，RIPC可減輕體外循環患者的心、腎等臟器的缺血-再灌注損傷，部分降低不良心腎血管事件發生率。老年(≥60歲)、左心室射血分數低(<45%)和體外循環時間長(≥135 min)是發生不良心腎事件的危險因素。作為一種操作方便、效果良好的措施，RIPC可輔助用于VHD的治療。

RIPC能減輕體外循環下行心臟外科手術患者的心肌缺血-再灌注損傷。Murry等[7]發現，通過缺血預適應，將一支冠狀動脈短暫阻斷，再次恢復供血后心肌梗死面積明顯減小。在臨床中心絞痛和短暫腦缺血發作的患者均存在缺血預適應現象。由于四肢對缺血比較耐受，并且容易觀察缺血程度，操作簡單方便，是行RIPC常用的部位。然而，ERICCA研究中并未發現RIPC可降低心臟手術患者術后72 h的肌鈣蛋白T的水平和不良心血管事件發生率(均為P>0.05)[4]。RIPHeart研究也發現相似的結論[5]。通過分析29項臨床研究的5 392例冠狀動脈旁路移植術的患者，Benstoem等[8]發現RIPC能顯著降低術后48 h和72 h的血肌酐水平(均P<0.05)。我們的研究也發現，RIPC可明顯改善心臟外科手術患者的心肌缺血-再灌注損傷，起到心臟保護作用。

RIPC可減輕心臟外科術后腎損傷高危患者的急性腎損傷發生率。RenalRIPC研究共納入240例在體外循環下行外科心臟手術的高危腎損傷的患者(克利夫蘭臨床基金評分≥6分)，隨機分為RIPC組和對照組。RIPC組麻醉誘導后給予3輪無創上肢RIPC。隨訪30 d發現，RIPC可顯著降低術后72 h的急性腎損傷發生率(P=0.02)、腎替代治療率(P=0.01)和ICU住院時間(P=0.04)，但兩組的總住院時間、病死率、卒中發生率等均無明顯差異。隨訪90 d后，發現RIPC可顯著降低不良腎臟事件(P=0.03)[9]。Zhou等[10]也發現，RIPC能顯著降低高危開放性全主動脈弓置換患者的術后急性腎損傷(P=0.028)，特別是降低中重度(Ⅱ～Ⅲ期)急性腎損傷(P=0.001)。本研究中，我們發現RIPC能顯著降低術后的血肌酐、尿素氮水平，但并不能降低術后6個月的急性腎損傷和腎替代治療率。然而，我們研究入選的并非高危、易從RIPC治療中獲益的患者。此外，一些研究發現高危患者并未從RIPC治療中獲益，且高危心臟手術的定義也存在爭議。在Remote IMPACT研究中，采用同樣的RIPC方法，納入高風險(EuroSCORE≥6分)的心臟外科手術患者258例，發現RIPC組和對照組的術后24 h內血肌酐峰值水平無明顯差異，隨訪6個月兩組的急性腎損傷、卒中和死亡率等均無明顯差異[11]。近期的一項研究入選436例高危心臟外科手術患者，隨訪30 d發現RIPC和對照組的不良事件發生率也相似(P=0.73)[12]。通過對納入的28項臨床研究的6 851例患者進行分析，發現RIPC能輕度降低行心臟外科手術或血管手術患者的急性腎損傷的發生率[13]。RIPC對高危心臟手術患者的腎損傷療效仍需更多研究證實。

表3 不良預后的危險因素分析

老年、心功能差與患者的不良預后明顯相關。傳統危險因素包括年齡、高血壓、糖尿病、心功能差等。我們的研究結果同既往研究類似，也證實老年和左心室射血分數低為不良預后危險因素。此外，體外循環時間長，導致缺血再灌注損傷重，也與不良預后相關。大量基礎研究證實，RIPC可通過減少過氧化反應、炎癥細胞聚集，抗凋亡及激活鉀ATP通道、增加內源性腺苷釋放等多種機制起到器官保護作用[14]。

本研究樣本量較小，臨床療效的觀察期短，且未評估RIPC對可能獲益的高危心臟手術患者的預后，故有局限性。總之，RIPC能保護體外循環下行瓣膜置換術患者的心臟和腎臟的功能。但是，對短期心腎事件發生無明顯影響。老年、左心室射血分數低和體外循環時間長是發生不良心腎事件的危險因素。

利益沖突：無