HIP-55介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管膠原沉積

劉凱 李子健

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，血管醫(yī)學(xué)研究所，國家衛(wèi)生健康委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點實驗室，分子心血管學(xué)教育部重點實驗室，心血管受體研究北京市重點實驗室

血管重構(gòu)是許多心血管疾病共有的病理生理過程之一，包括管壁細胞發(fā)生增殖、遷移、表型轉(zhuǎn)化、凋亡及細胞外基質(zhì)合成和降解失衡等，引起血管舒縮功能紊亂[1]。其發(fā)病機制包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAS)過度激活、活性氧(reactive oxygen species， ROS)的失衡[2]、血流動力學(xué)刺激[3]等。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ， Ang Ⅱ)是RAS的主要效應(yīng)肽，通過激活其受體AT1R(angiotensin type 1 receptor)，促進血管的炎癥過程和膠原沉積，導(dǎo)致管壁增厚和血管纖維化，促進血管重構(gòu)[4]。Ang Ⅱ能加重高血壓大鼠的血管重構(gòu)，拮抗AT1R能減少纖維化[5]。在系膜細胞中，AngⅡ能激活轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)，促進纖維化，但抑制蛋白激酶C和p38絲裂原活化蛋白激酶依賴的通路后，AngⅡ不能促進TGF-β1的激活增加[6-7]。同時，半乳糖凝集素3與AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化密切相關(guān)。敲除半乳糖凝集素3后，AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化受抑制[8]。在培養(yǎng)的成纖維細胞中給予半乳糖凝集素3亦能減少膠原沉積[6，9]，但AT1R及其下游信號介導(dǎo)血管重構(gòu)中膠原沉積的分子機制尚不清楚。

HIP-55(HPK1-interacting protein of 55 kDa)，也稱為SH3P7、mAbp1和DBNL(the adaptor protein Drebrin-like)，是一種含有多個蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白，其N端、C端分別有肌動蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和SH3結(jié)構(gòu)域。HIP-55在許多細胞生理過程中起重要作用，如細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞內(nèi)吞作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)HIP-55表達促進肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲[11]、促進中性粒細胞的擴散和遷移[12]、調(diào)節(jié)發(fā)育中大腦皮層中的N-鈣粘蛋白表達來控制神經(jīng)元遷移[13]。……