腸道微生物與神經發育及疾病的關系

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“微生物群-腦-腸軸”可能有5條通信線路，包括腸道-大腦的神經網絡、下丘腦-垂體-腎上腺軸神經內分泌軸、腸道免疫系統、腸道細菌合成的神經遞質和神經調節物質、腸黏膜屏障和血腦屏障在內的屏障路徑[1-2]。雖然微生物群-腦-腸軸的確切機制尚未被人們完全理解和認識，但動物實驗和臨床研究表明，腸道微生物群可以通過產生激素、免疫因子和代謝物，對行為和認知功能發揮重要作用[3-4]。這也表明，改變腸道微生物群可能改善甚至治療腦部疾病。

1 腸道微生物群的建立

腸道微生物群包含了數以萬億計的細菌，大約1 000個物種，遠遠超過了人類基因組中的基因數目。因此，腸道菌群被定義為“被遺忘的器官”[5]。

腸道細菌就像一個工廠，為宿主的生命活動產生基本的分子，如維生素、短鏈脂肪酸、氨基酸及其衍生物，最重要的是神經遞質。此外，它們還參與了膽堿、膽酸、多胺和各種脂質的代謝。胎盤和羊水中有細菌的存在，因此在陰道分娩過程中，嬰兒接觸到的微生物主要與母親的陰道和排泄物有關[6-8]；經剖腹產出生的新生兒微生物菌群的定植主要來自母親的皮膚[9]。胎兒分娩方式、喂養方式、母親飲食、環境和抗生素的使用均會對新生兒腸道菌群的構成產生重大影響，并影響其今后的發育。

2 腸-腦之間的信號傳遞途徑

大量研究表明，腸道微生物會影響人類大腦的發育和功能[10]。腸道微生物通過一個交換監管信號整合，雙向溝通胃腸道和中樞神經系統，即“腸-腦軸”[11-12]。在這種關系中，腸道微生物群發揮關鍵作用。“腸-腦軸”的啟動可通過直接或間接刺激神經，激素和免疫途徑的方式得以實現[13-14]。

2.1 神經途徑 腸道可以通過兩種神經解剖學途徑與大腦進行互動。一種是在脊髓中由自主神經系統(autonomic nervous system,ANS)和迷走神經(vagus nerve,VN)直接在腸道和大腦之間進行信息交換；另一種是腸和腦之間的雙向溝通，通過腸道內的腸道神經系統(enteric nervous system,ENS)和脊髓內ANS和VN的雙向交流。腸道微生物可以直接激活ENS，使整個腸道的微絨毛通過迷走神經傳輸到大腦。鼠李糖乳桿菌對腸道微生物群的調節刺激γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的轉錄酸受體和誘導行為、心理反應的現象明顯依賴于迷走神經完整性[13]。迷走神經切除術預防了用益生菌治療疾病所產生的焦慮和抑郁等不良反應，切除小鼠迷走神經后，完全抑制了γ-氨基丁酸A型受體(Gamma-aminobutyric acid A receptor,GABAA)基因在海馬體和杏仁核中的表達的修飾。但事實上，抗生素破壞腸道微生物正常構成后，也會增加小鼠海馬體中腦源性神經生長因子(brain-derived neurogenesis,BDNF)的表達，這并沒有依賴VN的完整性[15]。這些發現構成了腸道菌群和中樞神經系統之間錯綜復雜的關系，暗示了神經-腸道之間的多種或大部分無法解釋的行為。

2.2 激素途徑 腸道菌群通過腸神經、腸色素細胞和全身環流向大腦傳遞信號，因此對多種神經遞質有深刻影響，如單胺、五羥色胺、GABA和BDNF[16-18]，此外還有維生素、短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等進入腸道，在吸收和通過特殊的系統后，其中一些分子甚至可以穿過血腦屏障，到達大腦，使其能夠發揮活躍的功能。在各種代謝物中，SCFA是復雜多糖發酵的終產物，它涉及體內代謝平衡、感染和炎癥、宿主-微生物群相互作用等。

2.3 免疫途徑 腸道菌群是宿主免疫系統發展的基礎，這似乎是腸道菌群和免疫系統之間的一個關鍵溝通途徑。腸道菌群產生與微生物相關的分子模式和代謝物，這些分子可以刺激免疫細胞的功能，最終影響神經生理和行為[19]。腸道菌群誘導宿主免疫系統的成熟，并調節先天免疫系統和適應性免疫系統，以防止病毒的入侵或免疫介導的疾病的發生。腸道菌群通過改善腸道黏膜上皮細胞的緊固性，從而保護腸道屏障，降低腸道的滲透性；事實上，受損的腸壁會導致腸道細菌易位到腸系膜淋巴組織，引發免疫和抑制反應，激活VN和脊椎神經細胞。在這種情況下，細胞因子和VN系統反過來影響中樞神經系統的活性，改變其功能[20]。最近的研究顯示，通過對自閉癥譜系障礙兒童產生的一種炎癥細胞因子的研究發現，炎癥系統的激活有賴于規律的炎癥應答，這有可能是胃腸道通透性和神經性損傷之間的新聯系[21]。

3 腸道菌在兒童疾病中的作用

到目前為止，在益生菌防治兒科神經疾病方面尚無明確的指導方針及證據。大部分的研究都是基于先前的動物實驗，而只有少數人關注成年受試者，更少涉及兒童。對22個患有ASD的兒童(4～10歲)進行隊列研究發現，口服2月嗜酸乳桿菌可提高注意力和完成他人制定的任務，但沒有對其他人的情緒或目光接觸做出行為反應[22]。另一研究，對75名嬰兒進行了13年的隨機試驗，在出生后前6個月給40個受試者乳酸菌和其他35個受試者安慰劑。在13歲的時候，安慰劑組的35名兒童中，有6個被診斷為患有自閉癥或注意力缺陷多動癥，但在口服益生菌組中卻沒有。

在一項前瞻性研究中，研究了益生菌對神經系統疾病的預防作用，以檢驗益生菌在預防念珠菌病晚期膿毒癥的作用[23]?？偣灿?49早產兒被分成3組：一組補充了羅伊氏乳桿菌,另一組補充了鼠李糖乳桿菌，對照組沒有給任何菌群。所有的嬰兒都接受了6周的治療。在1歲時使用Hammersmith嬰兒神經學檢查對以上嬰幼兒進行神經系統評估，結果顯示對照組的得分明顯高于益生菌組。念珠菌病晚期膿毒癥在對照組比益生菌組更為常見，因此，益生菌可能通過減少念珠菌的胃腸道定植和侵入性感染，保護嬰兒免受由于膿毒癥而引起的神經損傷。

4 未來面臨的爭議和挑戰

將益生菌作為常規的添加劑治療神經性疾病引發了一些問題：①由于神經性疾病的種類多，因此，應確定每種特殊神經疾病最合適的單一菌株或微生物混合物[24]；②益生菌的成分、劑量和最佳治療時間尚未完全確定；③益生菌治療的目標人群的識別，包括患者的最佳年齡和疾病的階段；④商業上益生菌配方中只含有少量的有益菌，通常少于10種，其多樣性不能很好的模擬我們高度變化的腸道微生物群；⑤作為腸道細菌重要組成部分的專性厭氧菌在現有產品中沒有充分的表現[25]；⑥提供污染的益生菌可造成死亡，使人們對某些產品的質量存在高度質疑；⑦每種菌株和商業化產品應用于特定人群、年齡等的存活能力和有效性；⑧大多數關于益生菌的研究都受到一些限制或混淆因素的影響；⑨一旦致病性微生物病菌入侵，益生菌的作用就不能發揮[26]；⑩兒童對益生菌的耐受性和安全性。雖然已經有很多案例證明益生菌的安全性，但人們更關注的是危險性[27]。據報道有2例新生兒乳酸菌敗血癥的病例，盡管罕見，但以前也曾有過類似病例報道[28]；還有一名6歲兒童經益生菌治療后，導致腦癱、智力發育遲緩和癲癇發作[29]。雖然神經性疾病的患者應用益生菌治療后發生益生菌性敗血癥的幾率很低，但不能排除患有嚴重神經系統疾病的患者有更大患益生菌性敗血癥危險性的可能。

5 結論

腸道微生物可通過神經通路或代謝物影響人們的生活、認知和行為。研究腸道微生物群的作用機制及中樞神經系統的信號如何塑造微生物生態系統；對益生菌治療特定疾病時菌株類型、劑量和時間，以及對其安全性和耐受性進行更深層次的評估；這些都將揭示未來的發展方向，為應用微生物群治療社會普遍疾病，如神經發育、精神病和神經紊亂，尤其應用于新生兒及嬰幼兒等早期時間窗內，將大大降低其今后神經系統疾病的發生率，減輕了家庭、醫療及社會的負擔。因此，腸道微生物應用于防治神經系統疾病將成為未來醫學界研究的熱點。