海南本地人群與“候鳥”人群胃幽門螺桿菌根除方案分析

，,淑芳，， ， ，，，

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)是全球范圍內感染率較高的致病菌，自Warren、Marshall 1983年報道從胃黏膜上成功分離出H.pylori至今已有30余年[1]。它是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍發(fā)生的主要原因，且與胃癌、淋巴樣組織淋巴瘤的發(fā)生有著密切的聯系，因此，根除H.pylori在胃腸疾病防治中有著極其重要的意義[2]。不同地域人群的H.pylori感染率、耐藥情況和治療后根除率有較大差異[3]。

2005年3月—2006年5月，中華醫(yī)學會消化病學分會胃H.pylori學組和科研協作組組織的一項涉及全國16個省市、20多個中心的大規(guī)模H.pylori耐藥(包括對甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐藥)的流行病學調查和耐藥原因分析，其結果顯示：我國H.pylori對抗生素的耐藥率為：甲硝唑50%～100%(平均73.3%)，克拉霉素0～40%(平均23.9%)，阿莫西林0～2.7%。H.pylori對抗生素的耐藥率存在明顯的地區(qū)差異，提示H.pylori耐藥也受地區(qū)和環(huán)境因素的影響[4]。上述研究未納入海南省內的臨床中心，而海南省因其地域特點、醫(yī)療衛(wèi)生、經濟文化等方面與其他省市具有明顯不同，有關胃H.pylori感染人群治療現狀和療效報道較少，探討海南地區(qū)H.pylori感染患者治療方案和根除效果對指導該地區(qū)經驗性治療具有重要意義。此外，海南省三亞市是重要的國際旅游島，是我國除三沙市外唯一的熱帶城市。每年隨著季節(jié)的變化會有大量的人群遷徙涌入，稱為“候鳥”人群，即短期內由低溫環(huán)境遷徙到高溫環(huán)境生活的人群[5]。已有報道，“候鳥”人群來島后，健康狀況和疾病的發(fā)病率會發(fā)生變化[6-7]，關于“候鳥”人群H.pylori感染的治療情況是否與本地人群有差異，尚未見文獻報道。本研究回顧性分析海南本地人群和外地“候鳥”人群H.pylori感染的治療情況，比較2組人群的根除方案、療效差異，旨在提高海南本地患者根除率提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2012年10月—2017年12月就診于解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院H.pylori感染患者，共收集到具有完整臨床信息和隨訪資料的患者749例，男性430例(57.4%)，女性319例(42.6%)，年齡14～70(42.0±12.6)歲。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：①13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)確診為H.pylori感染陽性患者；②年齡大于14歲小于70歲；③首次在本院治療患者，有完整的溝通及認知能力；④不考慮臨床診斷及內鏡診斷結果。排除標準：①既往有在其他醫(yī)院進行過抗H.pylori治療；②惡性疾病或危重癥；③濫用藥物及酗酒；④無法聯系或不配合隨診；⑤無法確定具體用藥方案；⑥臨床和隨訪資料不全以及失訪。

1.3 分組 依據患者籍貫將患者分為2組即海南本地人群組與“候鳥”人群組，其中海南本地人群指擁有海南戶籍，長期生活居住海南本地，“候鳥”人群指短期內由低溫環(huán)境到高溫環(huán)境生活的人群[5]。本研究已經通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(編號：301hn11-2017-02)。

1.4 研究方法 從解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院門診病案管理科調閱2012年10月—2017年12月所有13C-UBT陽性的患者臨床資料，按照納入和排除標準篩選研究對象。臨床資料包括：①人口學信息：性別、年齡和籍貫等；②主訴和主要臨床癥狀；③胃鏡和13C-UBT治療前后結果，以及癥狀改善和恢復情況;④部分“候鳥”人群治療后轉往當地醫(yī)院，通過電話隨訪，了解H.pylori根治療效和癥狀改善情況。根據2016年中華醫(yī)學會消化病學分會H.pylori和消化性潰瘍學組第五次共識定義H.pylori根治成功是指根除治療后4～8周再次進行13C-UBT結果陰性[8]制定本研究的規(guī)范化與非規(guī)范化治療區(qū)分標準：①是否使用四聯方案治療；②是否把左氧氟沙星作為一線方案；③是否治療后4～8周復查13C-UBT；④是否初次治療失敗后繼續(xù)治療；⑤是否治療失敗后仍重復原方案；⑥療程是否大于等于10 d。比較海南本地人群和“候鳥”人群H.pylori根治成功率差異以及不同方案之間根除率。

1.5 統計學處理 應用SPSS 24.0軟件進行統計分析。計數資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗進行分析。以P<0.05為差異比較具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本信息分析 2組患者人口學信息、主訴、就診目的、主要癥狀、胃鏡檢查診斷情況見表1。海南本地人群361例(48.2%)，“候鳥”人群388例(51.8%)。感染胃H.pylori就診患者年齡海南本地人群(40±12.1)歲小于“候鳥”人群(45±12.8)歲(P<0.05)。胃H.pylori感染就診患者就診率海南本地人群中女性49.1%(177/361)高于“候鳥”人群中女性36.6%(142/388)(χ2=11.822，P<0.05)。

2.2 2組人群采用不同治療方案比例的比較 2組人群采用第一種方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素)占比最多分別達到34.6%和34.3%；在第三種方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+左氧氟沙星)海南本地人群(20.5%)與“候鳥”人群(13.9%)差異比較具有統計學意義(χ2=5.716，P=0.017)。表2。

表1 患者基本情況[n(%)]

注：與海南本地人群就診女性比較，*P<0.05

表2 2組人群采用不同治劑方案的比例的比較

注：與海南本地人群比較，*P<0.05

2.3 2組人群不同治療方案之間根除率的比較 在海南本地人群中采用第二種方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑)的根除率最高(80.7%)與同樣采用該方案的“候鳥”人群(67.0%)差異比較具有統計學意義(χ2=4.634，，P=0.041)，表3。

表3 2組人群不同治療方案根除率的比較

注：與海南本地人群比較，*P<0.05

3 討論

全世界范圍自然人群H.pylori感染率超過50%，而我國又是H.pylori高感染率國家。中華醫(yī)學會一項涉及全國19個省市39個中心的大規(guī)模H.pylori流行病學調查，結果顯示我國H.pylori感染率為40.1%～90%，平均為59%，H.pylorii感染率最低的是廣東省為42%。國內學者的流行病學資料表明無消化道癥狀者H.pylori的總感染率為55.5%，有消化道癥狀感染者H.pylori的總感染率為66.4%。不同地區(qū)以及該地區(qū)的經濟發(fā)達程度，有無大規(guī)模人群流動以及醫(yī)療條件等都是影響某一地區(qū)抗H.pylori感染治療后的轉陰率因素。海南地區(qū)有其地區(qū)的特殊性，尤其是本次研究選取的解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院所在地三亞市，該地區(qū)流動人口較多，往往是冬季人群聚集，夏季人群減少，成規(guī)律性增減[9]。本研究將H.pylori感染患者人群分為海南本地人群和“候鳥”人群，通過結果看出女性就診患者在海南本地人群比例較“候鳥”人群高，男性則相反。年齡差異方面，“候鳥”人群平均年齡大于海南本地人群，差異比較有統計學意義。“候鳥”人群組成因退休度假老人居多，所以平均年齡大于海南本地人群。而“候鳥”人群整體根治率小于海南本地人群，有一項美國薈萃研究顯示年齡較大的患者更容易產生耐藥[10]，而中國的一項研究也發(fā)現在年齡大于60歲的人群中克拉霉素耐藥率最高[11]。同時日本學者Kobayashi等[12]進行的一項對3 707株H.pylori菌株研究顯示女性(27.0%)感染者的耐藥率要明顯高于男性(19.2%，P<0.01)。而本研究也同樣得出此結論，在同一人群中，女性的根除率要小于男性患者。

本研究是一個單中心，回顧性研究，且首次報道了海南本地人群與“候鳥”人群關于胃H.pylori感染患者治療的現狀和分析。同時本研究還發(fā)現無論海南本地人群還是“候鳥”人群，其就診的目的多是因病就診，也就是出現癥狀才就診，而癥狀多為上腹痛(70.7%)。國內多項研究[13-14]也顯示上腹痛多為患者首次就醫(yī)原因，而查體發(fā)現感染患者比例相對較少，這可能也與我國關于根除胃H.pylori宣傳教育不足有關[15]。同時患者的依從性也很大程度上影響根除率[16-17]，服藥方式復雜與否，療程長度，費用問題，不良反應等都是決定患者依從性高低的因素。本研究也從側面證明了該結論，“候鳥”人群整體的根除率要小于海南本地人群，我們通過電話隨訪的方式也了解到往往“候鳥”人群離開海南后很難再遵醫(yī)囑服藥。

在首次根除H.pylori治療失敗的原因中，最主要的還是H.pylori對抗生素產生耐藥，我國耐藥率最高的抗生素是甲硝唑40%～70%，其次是克拉霉素20%～50%[18]，同時國內一項針對北京地區(qū)[19]以及國外一項希臘地區(qū)連續(xù)10年H.pylori耐藥情況研究[20]均顯示兩者藥物耐藥率呈上升趨勢。但目前考慮到經濟、社會等多方面因素[21-22]，國內大多數醫(yī)院還是采用含甲硝唑和克拉霉素四聯方案作為首選用藥。我們發(fā)現海南整體抗H.pylori感染(以三亞市解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院單中心)治療有效率為66.8%，其中主要的方案是阿莫西林+克拉霉素+鉍劑與PPI四聯方案，占比34.4%。其次是含甲硝唑的四聯方案，占比23.4%。我們同時也注意到整體人群中有17.1%所用的方案為含左氧佛沙星的四聯方案，以及一些其他包括三聯、序貫療法等(25.1%)不符合首次治療規(guī)范化方案[8]。含鉍劑四聯方案目前為作為主要的經驗性治療根除H.pylori方案得到了國內外的共識[23-25]，且在治療療程方面均推薦10～14 d以提高H.pylori根除率[26]。而為何會出現這種非規(guī)范化治療方案可能與我們部分一線醫(yī)生為非消化專科，其對指南掌握沒有及時更新等。

從表2可以看出海南地區(qū)與其他地區(qū)一樣均是把阿莫西林+克拉霉素四聯方案作為首選方案。其療效較好，不良反應小，但就本次收集的結果看在海南本地人群中整體根除率與阿莫西林+甲硝唑四聯方案有一定差距(70.4% vs 80.7%)。表3中阿莫西林+甲硝唑四聯方案在海南本地人群與候鳥人群根除率(80.7% vs 67.0%)差異比較有統計學意義(P=0.041)。Sugano等[27]研究可能驗證了甲硝唑在不同地區(qū)的耐藥率存在一定的地區(qū)差異。我們推測可能海南本地人群對甲硝唑耐藥的特殊性決定了此結果，而海南本地人群由于地域差異其對甲硝唑相對“候鳥”人群較為敏感。這為指導今后海南地區(qū)抗H.pylori抗生素選擇方面提供了一定思路。其次我們也發(fā)現不規(guī)范化用藥方案例如阿莫西林+左氧氟沙星四聯方案作為一線方案的比例超過其他城市[28]，根除率也偏低(66.4%)。最新指南不作為首選的治療方案比如含左氧佛沙星的三聯方案等，綜合根除率分別僅有58.3%、58.7%，而比例則分別達到23.2%、26.8%。這是我們臨床一線醫(yī)生在工作中需要注意與思考的。

H.pylori感染與根治是一個世界性的公共問題，影響H.pylori根除率的原因也是復雜多樣的，不同地區(qū)不同人群可能會有不同的抗生素耐藥情況。這就需要我們的臨床醫(yī)生及時關注最新指南，在制定H.pylori根除方案時，應考慮到地域性差異、人群差異，并且盡可能的制定個體化的治療方案。