聯合CRP/ALB比值和NLR對宮頸鱗狀細胞癌預后的評估價值

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宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，是僅次于乳腺癌的女性第二大惡性腫瘤[1]。宮頸癌的發病率約為1/1 000，死亡率為30.5/10萬，5年總生存率為54%～90%[2]。宮頸癌以鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)為主，約占全部病理分型的85%左右。因此，尋找可靠、簡單經濟的預后評估指標顯得尤為重要。近年來有研究顯示各種炎癥指標可以用于腫瘤的預后分析[3]。本研究回顧性分析SCC患者臨床資料以及常見炎癥指標對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月—2010年12月中山大學腫瘤醫院收治的SCC患者168例和2009年1月—2010年12月南方醫科大學附屬小欖醫院收治的SCC患者30例，中位年齡44(28～79)歲，所有病例均經病理診斷為SCC。

1.2 納入標準 ①經病理診斷確診為原發性宮頸癌，并按照國際婦產科協會標準確定臨床分期[4]，具有完整的臨床及隨訪資料；②排除合并其他惡性腫瘤或基礎疾病、臨床及隨訪資料不全的患者；③未合并其他腫瘤、感染性疾病、血液系統疾病、嚴重的肝、腎功能紊亂等；④術前1周內有進行血常規和生化常規檢查結果。

1.3 治療方案與隨訪 治療方案根據宮頸癌患者的臨床分期確定，分為3種：手術治療、手術加放化療、放療和(或)化療。術后對患者進行隨訪，采取門診復診和電話隨訪方式，第一年隨訪1次，第二年起半年隨訪1次，隨訪截至2016年12月31日。失訪患者按刪失值處理，納入生存分析。

1.4 臨床資料收集 詳細記錄患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小等臨床病理參數，收集所有患者術前1周內的血常規和生化報告單，包括白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、血清C反應蛋白(creactive protein,CRP)和白蛋白(albumin,ALB)濃度，并計算得出中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophils-to-lymphocytes ratio,NLR)、CRP/ALB比值和血小板淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)。CRP和ALB采用日本日立公司生產的7600生化分析儀和上海羅氏診斷生產的Cobas702進行檢測；NLR、WBC、PLR采用希森美康公司生產的XE5000和XE-2100血細胞計數儀及其配套試劑進行檢測。

使用均值作為最佳分界點。NLR以1.60為界，分為低值組(NLR≤1.60)和高值組(NLR>1.60)；CRP/ALB比值以0.022為界，分為低值組(CRP/ALB≤0.022)和高值組(CRP/ALB>0.022)。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件；生存率采用Kaplan-Meier法，并用log-rank法分析；預測價值采用多因素Cox回歸分析法；應用MedCalc軟件比較ROC曲線下面積(area under curve，AUC)的差異；以P<0.05為差異比較有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床資料特征 共納入198例患者。中位年齡44(28～79)歲,中位生存時間為83個月，3年、5年、7年生存率分別為82%、80%、78%；3年、5年、7年中位生存時間分別為35個月、59個月、83個月。患者的臨床資料特征見表1。

表1 SCC患者的主要臨床資料特征

2.2 術前NLR、CRP/ALB比值與臨床各病理因素單因素和多因素分析 對可能影響SCC患者生存的因素,分別進行了單因素和多因素Cox回歸分析。淋巴結轉移(HR=0.41；95%CI: 0.22～0.79；P=0.008)、治療方式(HR=2.72；95%CI: 1.46～5.07；P=0.002)、CRP/ALB比值(HR=2.36；95%CI: 1.02～5.47；P=0.045)和NLR(HR=2.28；95%CI: 1.05～4.97；P=0.038)與SCC的預后相關,表2。

2.3 術前NLR、CRP/ALB比值與SCC患者預后的關系 Kaplan-Meier生存分析顯示SCC患者7年生存率在CRP/ALB比值高組和CRP/ALB比值低組分別為71%和91%(圖1A)，而在NLR高組和低組分別為74%和88%(圖1B)。根據以上的結果，將患者分為4組，分別為NLR低組和CRP/ALB比值低組、NLR高組和CRP/ALB比值低組、NLR低組和CRP/ALB比值高組、NLR高組和CRP/ALB比值高組，7年生存率分別為97%、84%、82%和68%，圖2。

表2 各項參數的單因素和多因素分析結果

圖1 CRP/ALB比值和NLR獨立分組的生存曲線

圖2 NLR和CRP/ALB比值分組的生存曲線

2.4 CRP/ALB比值、NLR、分期和治療方式的預后價值比較 在預測患者7年生存率方面，CRP/ALB比值聯合NLR、分期和治療方式的AUC分別為0.678、0.702、0.679(圖3)；3項指標預測生存率的能力無明顯差別(P>0.05)。

圖3 CRP/ALB比值聯合NLR與分期和治療方式預測SCC患者生存率的ROC曲線

3 討論

機體的炎癥反應與癌變、腫瘤進展和轉移密切相關。炎癥因子能夠對人體造成損傷，促進了腫瘤的惡性進展。因此，系統性炎癥反應與腫瘤的預后有明顯的聯系，有大量研究表明，宿主全身炎癥反應是癌癥患者的重要獨立預后預測因子，并且治療前全身炎癥參數可用于預測癌癥生存期[5-6]。

本研究探討了臨床指標(分期、年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移、治療方式)以及臨床常用的炎癥指標及其比值(CRP、CRP/ALB比值、NLR、PLR、中性粒細胞數)與SCC預后的關系。本研究為雙中心研究，患者分別來自中山大學腫瘤醫院和南方醫科大學附屬小欖醫院，單因素和多因素分析顯示是否淋巴結轉移、不同的治療方式、CRP/ALB比值和NLR與SCC的預后相關。

Bodner-Adler等[7]研究發現CRP水平可作為宮頸少見組織學亞型腺癌患者的獨立預后參數。血清ALB濃度降低與營養不良、體重減輕及腫瘤密切相關[8]。CRP是一種急性時相反應蛋白，是全身性炎癥反應的標志物。ALB不僅反映機體的營養水平，也能反映機體的炎癥狀態。近年來，越來越多的研究關注CRP/ALB比值與腫瘤預后的聯系，研究結果證實，CRP/ALB比值能獨立判斷肝癌、食管鱗狀細胞癌、肺癌、胃癌、腸癌的預后生存[9-11]。本研究也證實CRP/ALB比值可以預測SCC患者的生存率，是SCC的獨立預后因素。

中性粒細胞和淋巴細胞是機體免疫系統和腫瘤微環境的重要組成成分，NLR是機體炎癥和免疫狀態的一個重要指標。中性粒細胞數量升高或淋巴細胞數量減少均可引起NLR升高。中性粒細胞浸潤可增加腫瘤細胞的增殖和遷移能力，而淋巴細胞總數減少或者亞群的變化則會引起機體細胞免疫功能下降，減弱其對腫瘤細胞的殺傷效果。因此，高NLR往往提示腫瘤患者預后不良[12-13]。黃金蘭等[14]研究表明：患者治療前NLR水平可作為獨立預后因子，在膠質母細胞瘤的臨床預后判別中具有重要應用價值。本研究也發現NLR升高是SCC一個獨立的預后因素，NLR低組與高組相比較，生存期均有明顯的統計學差異(P=0.015)，而PLR則與SCC的預后不相關。Lee等[15]對1 061例宮頸癌患者的研究結果也顯示NLR是宮頸癌的一個獨立預后因素，與本研究結果相似。

術前檢測CRP/ALB比值和NLR是經濟、簡便的臨床預后評估指標，在各級醫院中，血常規和生化常規是術前常規檢查項目，只需在患者治療前常規的檢查中調取數據，不需要額外的檢查，大大減輕患者的經濟負擔和優化臨床資源的使用。

本研究還發現聯合CRP/ALB比值和NLR可以提高SCC的預后價值。CRP/ALB比值和NLR均升高組和均下降組，7年生存率分別為68%和97%，兩組生存時間差異明顯(P<0.001)。但是，CRP/ALB比值和NLR與臨床分期和治療方式相比，在預測SCC患者7年生存率的能力無明顯差別。CRP/ALB比值和NLR是一個連續性的變量，而分期、治療方式都是分段變量，連續性變量對預后判斷有明顯的優勢。

綜上所述，NLR和CRP/ALB比值是簡便、低廉的SCC預后評估指標，聯合兩者可以更好的預測患者的生存期。