MRI增強早期及晚期全腫瘤直方圖分析診斷腫塊型乳腺癌新輔助化療后殘余癌

曹 崑，趙 博，李艷玲，曲玉虹，李曉婷，孫應實

(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學影像科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)是治療乳腺癌的重要方法，療效能否達到病理完全緩解與預后相關[1]。MR是目前判斷NAC后有無殘余癌的最佳影像學方法之一[2-3]，但腫瘤治療后MRI表現與治療前不同，僅根據形態學、動態增強曲線等常規MRI參數難以判斷NAC后是否存在殘余癌。目前僅以原癌灶局部存在強化灶為公認的判斷殘余癌的MRI征象，但總體準確率欠佳[4]。MRI全腫瘤直方圖分析可以提供更多反映腫瘤內部異質性的參數。本研究探討采用MR增強早晚期全腫瘤直方圖分析診斷腫塊型乳腺癌NAC后殘余癌的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1—6月我院收治的經粗針穿刺病理活檢確診的腫塊型乳腺癌患者52例，均為女性，年齡23～64歲，平均(49.2±10.4)歲；其中浸潤性導管癌Ⅰ級2例、Ⅱ級35例、Ⅲ級12例，浸潤性微乳頭狀癌1例，化生癌1例，導管內原位癌1例。納入標準：腫瘤均經手術切除，術前接受NAC(蒽環類或紫杉醇類為基礎的化療方案，4～6個周期)。排除標準：非腫塊型乳腺癌、手術與第1次化療開始時間間隔>6個月的乳腺癌患者。

1.2 儀器與方法 采用GE Optima 360 1.5T和Discover MR 750 3.0T MR掃描儀，4通道乳腺相控陣線圈。囑患者俯臥，雙側乳腺自然下垂置于乳腺線圈內。首先行快速回復自旋回波序列雙乳矢狀位T2W(脂肪抑制)掃描，TR 2 000 ms，TE 85 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm；再行雙乳矢狀位動態增強三維T1W(脂肪抑制)容積成像，TR 5.3 ms，TE 2.6 ms，TI 12.0 ms，FOV 20 cm×22 cm，矩陣256×256，層厚 2.0 mm，NEX 0.75，單次采集時間45～55 s，每時相間隔時間10～15 s。對比劑為Gd-DTPA，劑量 0.2 mmol/kg體質量，經高壓注射器以2.0 ml/s流率團注，注射完成后追加10 ml生理鹽水。增強前掃描1個時相作為蒙片，對比劑注入同時開始掃描5個時相作為動態增強影像。

1.3 圖像分析 由1名有3年影像科工作經驗的低年資住院醫師和1名有10年以上乳腺影像學診斷經驗的高年資醫師在不知曉病理結果的情況下共同閱片，經協商達成最終結論。采用2個增強時相與蒙片相減的減影MRI，分別為早期增強時相(動態時相第2期，采集時間為對比劑注入后1 min 45 s～2 min)及晚期增強時相(最后1個時相，采集時間為對比劑注入后5～6 min)。在PACS工作站對比治療前后MRI，確認病灶位置，存在多發病灶時，選擇最大的主病灶進行分析。將減影圖像傳入基于3D Slicer平臺開發的紋理分析軟件(第三方軟件)，在NAC后增強早期減影圖上勾畫覆蓋全病灶強化區的ROI。由低年資醫師首先勾畫ROI，之后由高年資醫師復核、修改。獲取直方圖參數共21個，包括殘余強化灶體積，增強早期和晚期信號強度最大值(maximum， Mx)及第90、75、50、25、10百分位數、平均值、偏度值和峰度值等。若原腫瘤位置已無強化灶，則不勾畫ROI，判斷為影像學無殘余癌。

1.4 病理檢查 將手術切除病理標本以10%甲醛固定24 h，葉狀切開后多點取材，行常規HE染色。原腫瘤位置見浸潤性癌成分時判定為殘余癌，癌細胞完全消失或僅含導管原位癌成分則判定為無殘余癌。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。符合正態分布的連續變量以±s表示，非正態分布者以中位數(上下四分位數)表示。2組間直方圖參數比較采用兩獨立樣本t檢驗和非參數檢驗(Mann-WhitneyU)；以ROC曲線分析各參數診斷殘余癌的效能；采用多因素二分類Logistic回歸方程分析殘余癌的影響因素，以Fisher檢驗比較不同影像學診斷標準對殘余癌的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

病理結果示殘余癌31例，無殘余癌21例(鏡下無癌細胞13例、有原位癌成分8例)。早期增強減影MRI示14例原腫瘤位置無強化灶，病理示12例無殘余癌、2例殘余癌；38例有強化灶，病理示殘余癌29例(殘余癌組，圖1)、無殘余癌9例(無殘余癌組，圖2)。殘余癌組與無殘余癌組間殘余強化灶體積、增強早期信號強度Mx、增強晚期峰度值差異均有統計學意義(P均<0.05)，其余參數差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 殘余癌組與無殘余癌組間差異有統計學意義的直方圖參數

圖1 患者女，53歲，右側乳腺浸潤性導管癌Ⅲ級 A.NAC前增強早期MRI示右側乳腺多發高強化病灶； B.NAC后增強早期MRI減影示病灶明顯縮小，但仍可見結節狀強化，增強晚期峰度值為2.79(>2.25)，考慮殘余癌； C.病理示瘤床內見浸潤性導管癌，病理診斷殘余癌(HE，×40) 圖2 患者女，55歲，左側乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級 A.NAC前增強早期MRI示左側乳腺高強化病灶； B.NAC后增強早期MRI減影圖示病灶明顯縮小，但仍見明確強化，增強晚期峰度值為2.19(<2.25)，考慮無殘余癌； C.病理示瘤床內僅存在高級別導管原位癌，病理診斷無殘余癌(HE，×40)

將殘余強化灶體積、增強早期信號強度Mx、增強晚期峰度值代入ROC曲線，獲得對應的AUC依次為0.839、0.718及0.843(P均<0.05)。多因素二分類Logistic回歸分析結果顯示，增強晚期峰度值是殘余癌的獨立影響因素[P=0.025，OR=4.303，95%CI(1.205,15.359)]。

以原腫瘤位置MRI有無強化灶作為殘余癌的影像學診斷標準，其診斷特異度57.14%(12/21)、敏感度93.55%(29/31)、準確率78.85%(41/52)、陽性預測值76.32%(29/38)、陰性預測值85.71%(12/14)；根據ROC曲線確定增強晚期峰度值界值為2.25，其診斷殘余癌的特異度為76.19%(16/21)、敏感度90.32%(28/31)、準確率84.62%(44/52)、陽性預測值84.85%(28/33)、陰性預測值84.21%(16/19)；2種診斷標準的準確率比較差異有統計學意義(P=0.048)，其余指標比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

3 討論

腫瘤內部存在異質性，而MRI直方圖能夠提供描述腫瘤異質性的相關參數，并以此鑒別良惡性和評價預后[5-6]。全腫瘤ROI能夠避免因選擇ROI過小而導致的人為差異。本研究在全腫瘤范圍內檢測MR增強早晚期直方圖相關參數，探討直方圖分析診斷腫塊型乳腺癌NAC后殘余癌的能力。

3.1 殘余癌與非殘余癌間增強早晚期MR直方圖參數差異 既往研究[7]顯示，直方圖分析中的高強化峰值(第90和第75百分位數)有助于鑒別乳腺良惡性病變 。本研究原腫瘤部位存在強化灶的殘余癌與無殘余癌組間MR增強早期信號強度Mx差異有統計學意義(P=0.046)，增強早期及晚期其他信號強度百分位數差異均無統計學意義(P均>0.05)。直方圖描述中的偏度值和峰度值分別代表曲線偏態分布程度和峰部尖度。本研究中殘余癌組與無殘余癌組間早期時相偏度值和峰度值均無明顯差異，與既往研究[8]結果相符；增強晚期峰度值差異不僅有統計學意義(P=0.002)，且多因素分析結果顯示其是殘余癌的獨立影響因素[P=0.025，OR=4.303，95%CI(1.205,15.359)]。Chang等[9]研究乳腺癌NAC效果的動態增強直方圖，發現NAC效果相對好的腫瘤曲線峰值降低而峰度值增高，提示NAC效果好的腫瘤內部成分可能存在從不均質到均質的變化；峰度值差異也可認為是內部強化像素的均質性差異。與上述研究[9]結果不同，本研究殘余癌組增強晚期峰度值較無殘余癌組更高，可能因為瘤床內部成分混雜，同時存在變性壞死癌細胞、纖維組織及炎細胞等，強化較散。既往研究[10]報道，ROI內反映腫瘤內部均質性程度的參數在化療前后可能發生變化，但由于選擇的均質性參數各有不同，結果尚無定論。

3.2 直方圖參數對腫塊型乳腺癌NAC后殘余癌的診斷效能 目前診斷乳腺癌NAC后殘余癌的公認影像學標準為MRI示原癌灶區域存在殘余強化灶。一項基于25項研究、1 212例乳腺癌患者的薈萃分析結果顯示，MRI診斷化療后殘余癌的敏感度僅約63.10%[11]。本研究以強化早期時相作為MR掃描的基本序列，以減影圖像上原腫瘤部位有無確切強化灶為診斷標準，診斷NAC后殘余癌的敏感度達93.55%(29/31)，但特異度僅為57.14%(12/21)。有研究[12]顯示，病灶體積和長徑與乳腺癌NAC后病理反應性分級的相關性最好，直徑≤0.2 cm可用于鑒別微小殘余癌與病理完全緩解[13]。本研究中殘余強化灶體積在殘余癌與無殘余癌間差異有統計學意義(P=0.002)，但其并非殘余癌的獨立影響因素，原因可能為定性診斷小體積強化灶仍較困難。根據ROC曲線確定增強晚期峰度值界值為2.25，并以此界值作為殘余癌影像學診斷標準，其診斷殘余癌的特異度為76.19%(16/21)、敏感度90.32%(28/31)、準確率84.62%(44/52)，診斷準確率較以有無強化灶作為診斷標準時提高。

本研究的不足：①僅以腫塊型乳腺癌為研究對象，這是由于非腫塊型乳腺癌病變形態松散，難以確認治療后的瘤床活性區，全腫瘤ROI勾畫易存在較大誤差，而腫塊型病變的全腫瘤ROI勾畫相對簡單；②樣本量相對少，未分析觀察者間一致性。

綜上所述，MR增強早期及晚期全腫瘤直方圖能夠反映乳腺癌病灶內部的信號分布，其中增強晚期峰度值可用于診斷NAC后殘余癌。