重組人血管內皮抑制素聯合mFOLFOX化療方案對晚期肝癌患者疾病控制率及生存率的影響

陳國芹 呂水林 劉艷霞

1 河南省許昌市中心醫院藥學部臨床藥學科 461000； 2 許昌市中心醫院泌尿外科； 3 許昌市食品藥品檢驗檢測中心中藥室

肝癌是由黃曲霉素攝入、肝炎病毒感染、環境污染等因素引起的惡性腫瘤疾病。手術切除病灶為目前臨床治療肝癌首選方案，但該病起病較為隱匿，早期多表現為乏力、肝區疼痛、消瘦、腹脹等，并無明顯特異性，導致多數患者確診時已是晚期，有統計數據顯示在晚期肝癌患者中僅有20%左右適合實施手術，而對于失去手術治療機會的患者需采取系統治療，以緩解患者臨床癥狀，延長其生存時間[1]。有學者指出采用mFOLFOX化療方案治療晚期肝癌，可減輕瘤負荷，改善患者臨床癥狀，延長其生存時間[2]。亦有學者指出重組人血管內皮抑制素可調控蛋白水解酶活性及腫瘤細胞表面血管內皮生長因子表達，抑制腫瘤新生血管生成，進而拮抗腫瘤生長[3]。本文將mFOLFOX化療方案與重組人血管內皮抑制素聯合應用于晚期肝癌患者，探討其對疾病控制率及生存率的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2013年1月—2015年3月收治的65例晚期肝癌患者，按照隨機數字表法分為兩組：對照組32例，男20例，女12例，年齡40～73歲，平均年齡(54.53±5.57)歲，肝功能分級：A級15例，B級10例，C級7例；觀察組33例，男19例，女14例，年齡41～74歲，平均年齡(55.62±5.48)歲，肝功能分級：A級16例，B級12例，C級5例。兩組肝功能分級、年齡、性別等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且本文經醫院學術委員會審核同意。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合葛均波等主編的《內科學》中肝癌診斷標準[4]；知情同意本研究。(2)排除標準：對本研究所用藥物成分存在禁忌者；伴有嚴重傳染性疾患者；腎、腦功能衰竭者；合并嚴重精神系統疾患者。

1.3 方法 兩組患者均給予護胃、止吐等常規處理。對照組第1天靜脈滴注100mg/m2奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064296)，輸注時間2～6h；化療第1天靜脈滴注400mg/m2亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字 H20010615)，滴注2h；持續泵入2.6mg/m25-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593)，泵入時間46h；持續治療2個周期(14d為1個周期)。觀察組在對照組基礎上靜脈滴注7.5mg/(m2·d)重組人血管內皮抑制素(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)+500ml生理鹽水，滴注時間3～4h，治療1個周期后休息1周開始下1個周期(持續治療14d為1個周期)，共治療2個周期。

1.4 觀察指標 (1)治療2個周期后統計對比兩組疾病控制率。療效評估標準：治療2個周期后靶病灶最大徑之和增加20%及以上為進展；靶病灶最大徑之和縮小不足30%為穩定；靶病灶最大徑之和縮小為30%及以上為部分緩解；靶病灶基本消失，腫瘤標志物恢復正常，且至少維持1個月為完全緩解[5]。疾病控制率=(穩定+部分緩解+完全緩解)/總例數×100%。(2)治療結束后隨訪6個月、1年、2年，統計比較兩組生存率。(3)觀察對比兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、胸悶等毒副反應發生情況。

1.5 統計學方法 通過SPSS19.0軟件對數據進行分析，計數資料以〔n(%)〕表示，行χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病控制率 觀察組疾病控制率較對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制率對比〔n(%)〕

2.2 生存率 兩組6個月生存率對比，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組1年、2年生存率均較對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生存率對比〔n(%)〕

2.3 毒副反應 兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應發生率對比〔n(%)〕

3 討論

肝癌為臨床常見多發惡性腫瘤類型，流行病學相關調查顯示其發病率居我國腫瘤疾病發病率第4位[6]。該病具有惡性程度高、侵襲性高、病情進展迅速、病死率高等特點，對于晚期肝癌患者若不采取任何治療措施，其5年存活率僅為5%左右，對患者生命安全造成極大威脅。肝癌是富血管惡性腫瘤，其豐富的血管為臨床治療提供了新靶點，因此尋找一種科學、合理的治療方案，修復異常腫瘤血管系統、拮抗腫瘤血管形成，對延長患者生存周期，改善其生存狀況具有重要意義。

相關研究指出化療藥物聯合使用可增加20%～35%治療效果[7]。mFOLFOX化療是集合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣三種化療藥物優勢的一種化療方案，其中5-氟尿嘧啶是自海參中提煉而成的一種抗癌藥物，靜脈給藥后可迅速分布于體液中，干擾DNA合成，拮抗腫瘤生長；奧沙利鉑可通過結合腫瘤細胞DNA，抑制腫瘤細胞合成、修復，進而控制病灶組織生長；且其可與5-氟尿嘧啶協同增效；亞葉酸鈣為抗腫瘤輔助藥物，與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯合使用可相互補充、互增藥效，但化療藥物聯合使用仍難以延長患者生存時間，整體預后不佳，仍需聯合其他藥物進行輔助治療。重組人血管內皮抑制素為新型抗腫瘤血管形成藥物，可通過阻滯成纖維細胞生長因子生成，降低內皮細胞活力，抑制內皮細胞遷移，上調抗血管新生基因，下調微血管內皮細胞生長相關基因，進而拮抗腫瘤新生血管生成，阻斷病灶組織的營養供給，促進腫瘤細胞凋亡；且該藥物可使內皮細胞滯留于G1期，阻止其分裂，并抑制內皮細胞黏附移行，將血管形成路徑阻斷；此外其可于血管消退之前對異常的腫瘤血管系統進行修復，促進異常血管功能及結構恢復，使其趨向于正常化，為藥物及氧的運輸提供便利，有助于提高化療的敏感性[8]；與mFOLFOX化療方案中的5-氟尿嘧啶等聯合使用可殺傷患者機體內HepG-2細胞，促進HepG-2細胞凋亡，發揮最佳抗腫瘤效果。本文結果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組，1年、2年生存率高于對照組，提示對晚期肝癌患者給予mFOLFOX化療方案與重組人血管內皮抑制素聯合治療，可提高患者1年及2年生存率，控制病情惡化；同時本文結果顯示兩組毒副反應發生率均較低，旨在說明重組人血管內皮抑制素配合mFOLFOX化療方案治療晚期肝癌，并不會增加毒副反應發生率，原因在于重組人血管內皮抑制素抑制作用特異性較強，其以腫瘤血管內皮細胞為主要靶點，對正常組織影響小，幾乎不會引起胃腸道及骨髓抑制等不良反應，安全性高。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素與mFOLFOX化療方案聯合應用于晚期肝癌患者效果顯著，可提高疾病控制率及1年、2年生存率，且安全性高，值得推廣應用。