血脂康與血脂康聯合依折麥布治療血脂異常的效果比較

李 清 王 箴 陳學穎 朱雯晴 錢菊英 葛均波

他汀類藥物是調脂治療、降低心血管風險的基本藥物，隨著降膽固醇目標日趨嚴格，他汀類藥物的局限性和安全性越來越被關注。他汀類藥物單用已不能完全滿足臨床需要。中國成人血脂異常防治指南推薦，對中、高劑量他汀類藥物治療后低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平不達標或不耐受的患者可考慮加用非他汀類藥物，如膽固醇吸收抑制劑依折麥布。IMPROVE-IT(improved reduction of outcomes vytorin efficacy international trial)研究[1]已證實，辛伐他汀聯合依折麥布治療的患者LDL-C水平較單用辛伐他汀治療者降低23%，主要復合心血管終點事件發生率降低6.4%。

血脂康是由粳米接種特殊紅曲菌，采用現代生物制藥工藝發酵、精制而成，其主要成分為無晶型結構的洛伐他汀等13種同系物，每粒血脂康膠囊(300 mg)中洛伐他汀含量為2.5 mg。在美國進行的Ⅱ期臨床研究[3]結果表明，每天服用血脂康1.2 g能使LDL-C水平降低26.4%，且安全性好；中國成人血脂異常防治指南推薦其為中等強度的調脂藥物[4]。

目前國內外的血脂管理指南建議，對心血管風險極高危的冠狀動脈性心臟病(以下簡稱冠心病)患者，LDL-C的目標值為<1.8 mmol/L或降幅>50%[4]；單用血脂康的降脂幅度不能滿足該要求，為提高治療達標率，可考慮聯合使用依折麥布。目前有關血脂康與依折麥布聯合治療療效和安全性的研究很少。本研究通過對比血脂康1.2 g/d(臨床常規劑量)單藥治療與血脂康聯合依折麥布治療對血脂譜的影響，評價依折麥布聯合血脂康治療的療效和安全性，為臨床提供更廉價、高效、安全的降脂治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為多中心、平行、對照、開放研究。研究對象從2015年9月—2017年12月間國內7家醫院(復旦大學附屬中山醫院、同濟大學附屬東方醫院、同濟大學附屬同濟醫院、上海市第七人民醫院、上海市普陀區中心醫院、上海市浦東新區周浦醫院、遼寧省朝陽市中心醫院)血脂異常患者中篩選。納入標準：①空腹LDL-C水平>4.14 mmol/L(160 mg/dL)～<5.69 mmol/L(220 mg/dL)，以及三酰甘油(TG)水平<4.52 mmol/L(400 mg/dL)；②年齡≥18歲；③愿意遵照治療性生活方式改變(TLC)食譜飲食；④BMI為>18～<36 kg/m2。排除標準：①入組前6個月內發生過心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發作，以及心血管手術史或大手術史；②高血壓控制不佳；③肝功能異常，表現為血清丙氨酸轉氨酶(ALT)或血清天冬氨酸轉氨酶(AST)水平>正常上限(ULN)的1.5倍；④肌酸磷酸激酶(CPK)水平>ULN；⑤腎功能異常，表現為血清肌酐水平>ULN；⑥納入前3個月內有過消化性潰瘍病史；⑦糖尿病血糖控制不佳，定義為糖化血紅蛋白(HbA1c)水平>7.0%；⑧有甲狀腺功能減退、胰腺炎、膽汁淤積、腎病綜合征、膽囊疾病或原發性膽汁性肝硬化等病史。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 分組和隨訪方案 共篩選出196例患者，其中63例符合納入標準，按照聯合治療∶單藥治療為1∶1，通過Bioknow-EDC一體化的中央隨機化子系統將患者隨機分為兩組。單藥治療組(31例)給予口服血脂康0.6 g/次，每日2次。聯合治療組(32例)給予口服血脂康0.6 g/次，每日2次；并予口服依折麥布片10 mg，每日1次。隨訪時間為治療開始至治療第8周末。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者的一般資料和各項血脂指標基線水平。療效評價包括主要療效和次要療效。主要療效指標是治療第8周末(或最后1次評估時)血清LDL-C水平及其相對基線水平的變化幅度。次要療效指標包括治療第8周末血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、非HDL-C、載脂蛋白A1(Apo A1)、血清載脂蛋白B(Apo B)和脂蛋白a[LP(a)]水平及其相對基線水平的變化幅度。變化幅度=(第8周末血脂譜各指標水平-基線血脂譜各指標水平)的絕對值/基線血脂譜各指標水平×100%。記錄兩組LDL-C水平<2.59 mmol/L、<1.8 mmol/L或LDL-C降幅>50%患者的比例。觀察兩組治療期間不良事件和嚴重不良事件發生情況，判斷不良事件與治療或用藥是否有關。與臨床事件相關的實驗室指標異常(指標檢測水平>ULN，ALT/AST>3倍ULN、CPK水平>5倍ULN)的患者停止參與本研究。

2 結 果

2.1 一般情況 聯合治療組FAS為28例(4例用藥后未獲得有效性數據)，SS為32例。單藥治療組FAS為29例(1例失訪無數據，1例給藥后依從性差未獲得有效性數據)，SS為30例(1例失訪無數據)。兩組間患者的年齡、BMI、血壓、吸煙史、HbA1c水平，以及各項血脂指標基線水平的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料和各項血脂指標基線水平比較

2.2 兩組血脂指標的水平和變化幅度比較 治療第8周末，聯合治療組LDL-C、TC、非HDL-C水平均顯著低于單藥治療組(P值均<0.01)，其下降幅度均高于單藥治療組(P值均<0.01)；HDL-C水平及其升高幅度均顯著高于單藥治療組(P值均<0.05)。兩組間TG、Apo A1、Apo B、LP(a)水平及其變化幅度的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表2、3。

2.3 兩組LDL-C水平<2.59 mmol/L、<1.8 mmol/L、LDL-C降幅>50%患者的比例比較 聯合治療組LDL-C<1.8 mmol/L、LDL-C降幅>50%患者的比例均顯著高于單藥治療組(P值均<0.01)，兩組間LDL-C<2.59 mmol/L患者比例的差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組治療第8周末各項血脂指標水平比較

與聯合治療組比較：①P<0.01，②P<0.05

組別NLDL-C(x-±s,%)TC(x-±s,%)TG(x-±s,%)HDL-C(x-±s,%)聯合治療28-45.00±12.14-53.20±21.91-31.50±16.7216.70±12.94單藥治療29-32.70±12.13①-31.80±17.77①-25.90±18.0210.20±7.67②組別非HDL-C(x-±s,%)Apo A1(x-±s,%)Apo B(x-±s,%)LP(a)[M(P25,P75)%]聯合治療-45.40±12.08-10.90±8.10-35.80±14.91-18.20(-5.79,-116.00)單藥治療-30.70±11.46①-8.70±5.57-29.40±11.67-15.70(-1.49,-29.57)

與聯合治療組比較：①P<0.01，②P<0.05

表4 治療第8周LDL-C水平50%患者比例比較 [n(%)]

與聯合治療組比較：①P<0.01

2.4 兩組不良事件發生情況比較 聯合治療組、單藥治療組不良事件發生率分別為31.3%(10/32)、40.0%(12/30)，兩組間的差異無統計學意義(P>0.05)。聯合治療組有1例患者發生肝功能異常，但無法判斷是否與研究藥物有關；1例患者發生輕度胃腸道反應，可能與研究藥物有關；其余不良事件的發生與研究藥物無關。單藥治療組不良事件的發生與研究藥物均無關。

3 討 論

血脂康是一種“天然”他汀，其主要成分為無晶型結構的洛伐他汀等13種同系物，含有8%的不飽和脂肪酸、甾醇和少量黃酮類物質等[5]。與化學合成的洛伐他汀相比，血脂康所含洛伐他汀的結晶度較低，體內溶出度高[6]。血脂康還可減少其活性成分洛伐他汀酸在肝臟中的首過消除，提高洛伐他汀酸在肝臟中的生物利用度[7]，使其調脂療效優于同等劑量洛伐他汀，1.2 g血脂康與40 mg洛伐他汀的療效相當。其調脂療效相當于中等強度他汀[3]。

依折麥布作為一種膽固醇吸收抑制劑，與他汀類藥物合用，能雙重抑制膽固醇的合成和吸收，產生協同療效[8-9]。本研究結果顯示，聯合治療組在治療第8周末，LDL-C的下降幅度為(-45.00±12.14)%，與其他中等強度他汀類藥物聯合依折麥布治療后LDL-C的下降幅度類似。依折麥布可在他汀類藥物治療的基礎上使LDL-C水平進一步降低18%～20%。本研究結果顯示，治療第8周末，聯合治療組LDL-C水平下降幅度顯著大于單藥治療組；單藥治療組在治療第8周末，LDL-C的下降幅度大于以往研究[3]中的下降幅度，可能與本研究入選患者的基礎LDL-C水平較高有關。中國成人血脂異常防治指南指出，心血管風險極高危和高危人群LDL-C的目標值分別為<1.80 mmol/L或降幅>50%和<2.59 mmol/L，本研究結果顯示，聯合治療組LDL-C<1.8 mmol/L的患者占42.7%，LDL-C降幅>50%的患者占57.1%，該結果為心血管風險高危和極高危患者調脂治療方案的選擇提供了很好的循證依據。

中國血脂異常患者中，高TG和低HDL-C十分常見。在一項全國性的研究[10]中，43 368例患者中血脂異常者占36.43%，其中LDL-C水平升高者占10.10%，低HDL-C水平者占14.26%，高TG水平者占12.73%。中華醫學會糖尿病學分會“糖化血紅蛋白監測網”項目[11]顯示，糖尿病患者中高TG水平和低HDL-C水平更為常見，具有這種血脂譜異常的糖尿病患者預后更差[12-13]。

在早期中國食品藥品監督管理局(CFDA)新藥注冊二期臨床研究[14]中，血脂康1.2 g/d治療后患者TG水平下降幅度為36.5%，HDL-C水平升高幅度為19.6%。本研究結果顯示，單藥治療組和聯合治療組TG下降幅度分別為(-25.90±18.02)%和(-31.50±16.72)%，HDL-C升高幅度分別為(10.20±7.67)%和(16.7±12.94)%；血脂康不僅能降低LDL-C水平，還可全面調節血脂譜的其他指標(如TG和HDL-C)，可能與血脂康含有的不飽和脂肪酸(亞油酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸等)、甾醇和少量黃酮類物質等相關。因此，血脂康治療使混合性血脂異常患者可能有更多的獲益，聯合依折麥布治療的多重獲益會更明顯。

中國冠心病二級預防研究(CCSPS)[15]已證實，血脂康可顯著降低冠心病患者再發冠心病事件(急性心肌梗死、非致死性急性心肌梗死)的危險性、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)/冠狀動脈旁路移植術(CABG)需求率、總病死率和冠心病病死率。本研究未探討單藥治療和聯合治療對患者預后的影響，但根據目前“降膽固醇是硬道理”這一共識，LDL-C水平進一步降低必然會給患者帶來更大的臨床獲益。因此，血脂康聯合依折麥布治療可能會改善患者的臨床預后，仍需今后更深入的研究來證實。

血脂康上市20余年的臨床監測數據已表明其安全性高、不良反應少。有研究[16-23]結果顯示，老年、高血壓、糖尿病和非特異性肝功能指標水平輕度升高的患者經血脂康治療后的不良反應主要為胃腸道不適，臨床尚未見橫紋肌溶解和其他嚴重不良反應發生。本研究結果顯示，聯合治療組、單藥治療組不良事件發生率分別為31.3%、40.0%，兩組間的差異無統計學意義；不良反應主要為輕微的肝功能指標異常和胃腸道不適，均無嚴重不良事件發生，表明血脂康單用或血脂康聯合依折麥布治療均有良好的安全性。

綜上所述，血脂康聯合依折麥布治療可顯著降低LDL-C水平，改善TG和HDL-C水平，且安全性良好。