2019年歐洲心臟病學會急性肺栓塞診治指南解讀

沈成興

急性肺栓塞(APE)是常見的致死性心血管疾病。早在2000年，歐洲心臟病學會(ESC)就發布了第1版APE臨床指南，并于2008年和2014年進行了2次更新。2019年，ESC在前3版的基礎上，結合最新循證醫學證據發布了新的臨床指南(簡稱新指南)[1]。新指南對APE的診斷、危險分層、急性期治療、綜合風險適應性診斷和管理等方面再次予以更新。本文就新指南的要點做一簡要解讀。

1 流行病學和危險因素

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是僅次于心肌梗死和卒中的全球第三大心腦血管急癥。其中，PE的年發病率高達39～115/10萬，80歲以上老人的發病率是50歲以下人群的8倍。此外，平行、縱向研究數據均表明PE的發病率正逐年上升。由此可見，未來PE仍將是威脅人類健康的重要疾病之一。

多種危險因素與VTE的發病相關，其中嚴重創傷、手術、下肢骨折、關節置換、腫瘤，以及脊髓損傷是主要危險因素。其他可逆的危險因素包括育齡女性服用含雌激素的避孕藥、感染、長時間臥床(>3 d)、久坐、靜脈曲張、肥胖等。

2 病理生理改變和預后

新指南延續既往指南，從循環和呼吸兩大系統的功能障礙闡述PE的病理生理改變。

2.1 循環系統障礙 肺血管阻塞和缺氧引發的肺血管收縮可導致肺血管阻力增加，PE早期肺動脈壓代償性升高以維持心輸出量和血壓，但后期隨著神經-內分泌系統的過度激活，可引發右心室心肌受損甚至出現右心室梗死，最終導致心輸出量明顯降低，從而引起休克、死亡。

2.2 呼吸系統障礙 氣體交換障礙繼發于血流動力學不穩定和右心室心排量的降低，引起混合靜脈血氧飽和度下降、肺通氣-灌注不匹配等，導致機體缺氧、呼吸困難，同時誘發心肌缺氧而加劇心肌損傷，因此呼吸系統與循環系統互為因果，最終引起心肺功能障礙。

3 診 斷

隨著人們健康意識的提高和檢查手段日趨先進，PE的診斷率越來越高。具體診斷策略需從以下幾個方面綜合評估。

3.1 臨床表現 APE患者的臨床癥狀和體征通常不典型，部分患者可無明顯癥狀，故容易漏診。 PE的常見癥狀主要為呼吸困難、胸痛、暈厥或接近暈厥，以及咯血等。盡管臨床上血流動力學不穩定(低血壓、休克)和暈厥較少見，但一旦出現則往往提示危險分層為高危。如患者出現上述臨床表現，需立刻行進一步檢查以明確診斷。

3.2 臨床可能性評估 結合臨床表現和VTE的危險因素可將患者劃分為疑似PE患者和非PE患者，一般情況下可根據臨床經驗或臨床預測標準進行疾病可能性評估。然而，目前基于胸部X-線攝片和心電圖檢查等的臨床經驗判斷并沒有統一的診斷標準，故新指南推薦使用簡化的Wells評分和修正Geneva評分進行疾病可能性評估，從而提高臨床適用性并提高PE的確診率。

3.3 實驗室和影像學檢測 臨床可能性評估的結果結合D-二聚體、影像學檢查可確診PE。其中與PE相關的實驗室和影像學檢查主要有以下幾種。

3.3.1 D-二聚體 新指南進一步強調D-二聚體在PE診斷中的地位。PE患者血漿D-二聚體水平可明顯升高，但在腫瘤患者、嚴重感染患者或妊娠人群血液中D-二聚體水平也會升高，故其陰性預測價值高。相對于之前的指南，新指南強調應依據年齡或者臨床可能性評估的結果劃分D-二聚體的臨界值。≥50歲者D-二聚體的臨界值為年齡×10 μg/L，<50歲者按正常值劃定臨界值。而對于高度臨床可能性的患者，不推薦進行D-二聚體檢測，因為即便進行D-二聚體的檢測，單次正常的結果并不能完全排除PE。

3.3.2 肺動脈CT血管造影(CTPA) CTPA仍是診斷PE的重要檢查方法。新指南延續2014年版指南(簡稱14版指南)，即對于低、中度PE可能性的患者，若CTPA檢查為陰性結果，可排除PE；而中度或高度PE可能性的患者，若CTPA為陽性，則可確診PE。

3.3.3 肺灌注顯像 延續14年版指南，新指南仍將肺灌注顯像作為確診PE的一項重要檢查手段。如該檢查結果正常可排除PE，如結果為陽性，則大概率提示該患者為PE。該檢查具有安全性高和造影劑用量少等優點，故相對于CTPA，更適用于年青人(尤其女性)、妊娠期女性、造影劑過敏，以及腎功能衰竭的患者。

3.3.4 肺動脈造影 肺動脈造影仍是PE診斷的金標準，然而，隨著檢查效果相仿的CTPA的普及，行肺動脈造影檢查越來越少。該檢查可顯示血栓存在的直接證據，不管是充盈缺損還是肺動脈分支的截斷征象，在亞節段動脈中甚至可以看到直徑1～2 mm的血栓，因此目前主要用于APE介入治療的定位診斷。

3.3.5 超聲心動圖 APE可能會導致右心室后負荷急劇增加和右心室功能衰竭，超聲心動圖檢查可用于評估PE導致的這種病理生理變化，但該檢查只能作為危險分層的依據，而不能作為確診或排除依據，也就是說，僅有超聲心動圖結果陽性不能確診PE；即使超聲結果正常，也不能排除PE。

3.3.6 其他檢查 以磁共振血管造影的臨床研究結果為依據，新指南不再推薦該項檢查用于診斷PE。下肢深靜脈超聲陽性結果可作為進一步行PE相關檢查的依據。

3.4 診斷策略 新指南明確了如何從癥狀、D-二聚體檢測、CT和超聲心動圖檢查等多個方面入手，逐步診斷APE。依據血流動力學是否穩定執行標準化的診斷流程。

3.4.1 血流動力學不穩定的疑似PE診斷流程 對于血流動力學不穩定且評估為PE高度臨床可能性的患者應迅速與心臟填塞、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、主動脈夾層、急性瓣膜功能障礙，以及低血容量等進行鑒別。此時最有價值的檢查是床旁超聲心動圖檢查。如果患者同時伴有右心室功能障礙，可直接給予再灌注治療，無需行進一步檢查。否則需進行下一步檢查，包括CTPA等，以明確診斷。見圖1。

圖1 血流動力學不穩定的疑似PE診斷流程

3.4.2 血流動力學穩定的疑似PE診斷流程 就診于急診，且血流動力學穩定的低、中度臨床可能性的疑似PE患者首選D-二聚體檢測，可排除急診約30%的疑似PE患者。如果D-二聚體陽性，需進一步行CTPA檢查明確診斷。對于高度臨床可能性的患者因D-二聚體檢測可能出現假陰性，應首選CTPA檢查。此外，住院患者亦不推薦首選D-二聚體檢測，應首選CTPA檢查以明確診斷。臨床還需根據實際情況決定是否行進一步檢查，包括下肢深靜脈加壓超聲檢查、肺灌注顯像等。見圖2。

圖2 血流動力學穩定的疑似PE診斷流程

4 PE嚴重程度和早期死亡風險的評估

4.1 預后評估指數 除了與PE嚴重程度和PE早期死亡直接相關的臨床表現、影像學和實驗室檢查結果外，還需要結合可影響病情加重的危險因素和合并癥來評估患者的總體死亡風險和早期預后。其中PE嚴重程度指數(PESI)是迄今為止最廣泛應用于評估PE預后的方法，其包含可能影響PE病情加重的因素和常見合并癥。 PESI的主要優勢為能夠可靠地區分出30 d內死亡風險較低的PE患者(PESI Ⅰ和Ⅱ級)。原始PESI版本較為復雜(包括11個權重不同的變量)，現已有其簡化版本(sPESI)。具體評分標準見表1。

4.2 預后評估策略 APE早期(住院期間或發病30 d內)預后評估應包括影響 PE病情加重的危險因素、臨床狀態和合并癥等方面。新指南的預后評估與14版指南一致， 對于預后評估的策略，新指南強調，血液動力學穩定的PE患者，需行進一步風險評估，包括臨床癥狀、右心室大小和(或)功能評估，以及實驗室生化指標。這些信息將有助于確定高風險患者有無必要行再灌注治療或監測，或為低風險患者選擇早期出院和持續抗凝治療提供依據。具體預后評估策略見表2。

5 APE的治療策略

對于APE的治療方法，新指南的建議與14年版指南相似，包括血流動力學和呼吸支持、抗凝治療、再灌注治療、外科血栓切除、經皮導管介入治療，以及腔靜脈濾器等治療策略。新指南更突出新型口服抗凝藥(阿哌沙班、達比加群、依度沙班或利伐沙班)在PE抗凝治療中的地位，在排除禁忌證后可將其作為首選。此外，新指南建議根據每所醫院的資源和專科實力，建立多學科協作團隊，以便于管理高風險和中等風險PE病例。具體的APE治療策略見圖3。

表1 PESI和sPESI評分標準

1 mmHg=0.133 kPa;SaO2為動脈血氧飽和度；①基于總分，病死率指30 d病死率;②合并慢性心力衰竭和慢性肺部疾病中1項或2項均計1分；“-”為無此項評分

6 伴腫瘤和(或)妊娠的PE患者管理建議

6.1 腫瘤 新指南依據最近的研究結果指出，腫瘤患者VTE的發生風險大，容易并發PE。隨機對照試驗(RCT)的結果顯示，相對于華法林，低分子肝素能夠明顯減少VTE的復發。因此，低分子肝素可作為腫瘤患者抗凝的標準療法。但是考慮到費用，以及低分子肝素治療的腫瘤患者VET發生率(79%)仍較高， 目前RCT結果表明除了胃腸道腫瘤外，其他腫瘤患者使用新型口服抗凝藥與低分子肝素的療效和出血風險類似，臨床醫師可結合患者的實際情況和個人意愿制訂給藥方案。新指南還推薦延長腫瘤患者的抗凝療程。即便腫瘤患者治療后能明顯減少血栓復發和PE的發生，但腫瘤治愈的標準仍不明確，因此，建議所有腫瘤患者在排除禁忌證后終身抗凝治療。

6.2 妊娠 APE仍是發達國家孕產婦死亡的主要原因。孕產婦發生VTE的風險明顯高于非孕產婦，產后是發病高峰。其他危險因素如體外受精、有VTE病史、肥胖、死產、先兆子癇、產后出血，以及剖腹產等均可增加孕產婦發生PE的風險。因此，孕產婦患者漏診PE可導致死亡，而誤診也可能對孕婦產生終身影響，包括分娩時出血的風險，以及妊娠期間是否需要預防血栓的治療等。

D-二聚體水平在妊娠期生理性增高，故D-二聚體的參考價值有限，但其陰性的結果可排除PE。以往CTPA因產生輻射而被禁用于孕產婦，但是隨著CT技術的進步，CTPA的輻射劑量現已低于胎兒的安全范圍，故對于D-二聚體增高的疑似PE患者可行CTPA檢查。此外，研究表明，CTPA診斷PE的安全性及其檢測結果的準確性與肺通氣-灌注掃描結果相似，選擇何種檢查可取決于當地的醫療條件和資源。肺通氣-灌注掃描結果正常且CTPA陰性者可排除PE。常規的肺動脈造影因輻射劑量過大不推薦用于孕產婦診斷檢查。

與維生素K和新型口服抗凝藥相比，低分子肝素不會穿過胎盤，不會給胎兒帶來出血或致畸的風險，故孕產婦PE治療首選低分子肝素。目前尚未有RCT研究孕產婦PE患者低分子肝素的劑量問題，因此目前臨床上推薦使用的劑量與正常成人使用劑量基本一致，需根據體重進行調整。孕產婦PE患者在分娩后，抗凝治療應持續≥6周，且整個治療周期最少持續3個月。盡管妊娠患者使用腔靜脈濾器的適應證與未懷孕患者相似，但因其在妊娠患者中使用的經驗有限，且有可能增加與手術相關的風險，故目前不建議使用。

表2 PE嚴重程度及早期死亡風險評估

①血流動力學不穩定且CTPA確診的PE患者和(或)床旁超聲心動圖提示右心室功能不全的患者則直接歸為高危PE人群；此時，PESI評分、肌鈣蛋白或者其他反映心功能的評分均不是預后評估的必需指標。②當PESI Ⅰ～Ⅱ級或者sPESI為0分，但床旁超聲心動圖(或者CTPA)提示右心室功能不全或者存在心肌損傷標志物水平升高時，歸類為中危。③檢測指標為床邊超聲心動圖或CTPA提示右心室功能不全和肌鈣蛋白

圖3 APE的治療策略

綜上，新指南在前3版指南的基礎上，結合最新臨床研究成果，對于目前PE在臨床上相關問題提出了更科學的解決方法，為PE的防治提供全面的指導性建議，將對臨床實踐產生積極影響。