復旦大學生命科學學院桑慶、王磊研究團隊合作研究首次發現并命名人類新遺傳疾病“卵子死亡”

復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室桑慶副研究員和王磊教授團隊與上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院生殖中心匡延平教授團隊合作研究首次發現了一種新的人類遺傳病，將其命名為“卵子死亡”。該研究明確了疾病的致病基因為細胞連接蛋白家族成員PANX1存在突變，并通過細胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個角度深入揭示了致病機制，即突變通過影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致使表型出現。從而證明“卵子死亡”是一種全新的孟德爾遺傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病。2019年3月28日，這一研究成果以“A pannexin 1 channelopathy causes human oocyte death”為題在線發表于Science雜志子刊ScienceTranslationalMedicine。

該研究首次發現一種此前從未被報道過的、導致女性不孕及試管嬰兒反復失敗的全新臨床表型，即某些患者卵子取出體外放置一段時間或受精后一段時間，會出現退化凋亡的現象，并將這種新疾病命名為“卵子死亡”。歷時15年，研究團隊在4個獨立家系中發現PANX1存在不同的突變,明確此表型符合孟德爾顯性遺傳特點，證明“卵子死亡”是一種全新的孟德爾顯性遺傳病。PANX1為糖基化蛋白，隨后在細胞及卵子中的系列功能實驗證明，突變會改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關，表明“卵子死亡”屬于一種新的糖基化疾病。通過體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示，突變引起PANX1通道異常激活，加速卵子內部ATP釋放，從而導致疾病。研究發現，4個PANX1 Knock-in突變鼠的生育力均表現正常且無明顯表型。隨后又發現，PANX1在人卵中的表達顯著高于鼠卵，推測這可能是導致突變鼠無表型的原因。研究團隊進一步制作了在卵子特異表達的野生型及突變型PANX1過表達鼠模型，鼠模型表現為不孕，且準確模擬出“卵子死亡”的表型。該研究發現了一種人類新的孟德爾遺傳病、糖基化疾病及離子通道疾病“卵子死亡”，揭示了PANX1突變致疾病產生并明確了致病機制，同時提供了首個深入研究PANX1病理學功能的鼠模型。