重組人生長(zhǎng)激素對(duì)GHD和ISS患兒的促生長(zhǎng)作用及對(duì)血脂的影響

王曉巖，王 燕，劉利蕊

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

隨著我國(guó)人民生活水平的提高，越來(lái)越多的家長(zhǎng)開(kāi)始關(guān)注兒童的身高問(wèn)題。兒童身材矮小的疾病很多，其中生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）與特發(fā)性矮小（idiopathic shortstature，ISS）最為常見(jiàn)[1]。近年來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)逐步成為臨床治療矮小癥的有效藥物之一[2]。矮小兒童由于體內(nèi)生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）水平異常，多伴隨脂代謝異常和體脂堆積，文獻(xiàn)顯示GH不僅能明顯改善矮小患兒的生長(zhǎng)狀況，還具有促進(jìn)脂類物質(zhì)分解的作用[3]。但外源性rhGH治療對(duì)矮小患兒脂代謝的影響，目前的研究結(jié)果不盡相同。為此，本研究選取在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科門診規(guī)律治療并定期隨訪的GHD和ISS患兒，觀察了rhGH治療對(duì)兩種患兒的促生長(zhǎng)作用及對(duì)血脂的影響。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2014年1月至2017年1月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科診斷為GHD和ISS的患兒，其中GHD患兒37例（男22例、女15例）、年齡8.59±2.83歲，ISS患兒35例（男24例、女11例），年齡7.19±2.49歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) GHD患兒入選標(biāo)準(zhǔn)[4]：身高＜P3（同年齡、同性別正常兒童生長(zhǎng)曲線的第3百分位）或＜2SD（兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）；3歲至青春期年身高平均增長(zhǎng)值＜5cm；實(shí)際年齡約超過(guò)骨齡2歲；生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)（胰島素及精氨酸）GH峰值＜10μg/L；智力發(fā)育無(wú)障礙；勻稱體型。ISS患兒入選標(biāo)準(zhǔn)[1]：出生時(shí)身長(zhǎng)、體重均正常；身高＜P3或＜2SD；3歲至青春期年身高平均增長(zhǎng)值＜5cm；骨齡正常或延遲；生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)（胰島素及精氨酸）GH峰值＞10μg/L；智力發(fā)育無(wú)障礙；勻稱體型。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有糖尿病、甲狀腺功能紊亂、重大感染、先天性心臟病等影響本研究中生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)、代謝相關(guān)指標(biāo)的患兒；不能于我院門診定期復(fù)查。

1.3 治療方法 使用長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的rhGH（國(guó)藥準(zhǔn)字S20000001，30IU/支）。患兒或家屬需掌握皮下注射rhGH的時(shí)間及方法，每晚睡前給藥，期間注意注射部位有無(wú)紅腫、硬結(jié)等不良反應(yīng)。GHD患兒初始治療劑量為0.10IU/kg/d，ISS患兒初始治療劑量為0.15IU/kg/d；患兒每3個(gè)月門診隨診1次，隨診12個(gè)月，期間根據(jù)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）水平、療效及體重變化適當(dāng)調(diào)整用藥劑量[5]。隨診均安排在同一時(shí)間段（上午8點(diǎn)-10點(diǎn)），由同一人使用同一測(cè)量?jī)x器測(cè)量患兒身高，并采集空腹靜脈血檢測(cè)血脂指標(biāo)。采用放射免疫法測(cè)定血脂，包括低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TCH）。治療期間指導(dǎo)患兒每日適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、保證足夠熱量攝入及充足的睡眠時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析使用連續(xù)測(cè)量的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ISS患兒 ISS患兒治療9個(gè)月后的身高明顯高于治療前（P＜0.05）；治療12個(gè)月時(shí)的身高明顯高于治療3個(gè)月時(shí)（P＜0.05）。ISS患兒治療前后，TCH、TG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后的HDL-C明顯高于治療前，LDL-C明顯低于治療前（P＜0.05）。見(jiàn)附表：

附表 GHD、ISS患兒治療前后的身高和血脂水平（±s）

附表 GHD、ISS患兒治療前后的身高和血脂水平（±s）

與同疾病患兒治療前比較：aP＜0.05；與同疾病患兒治療3個(gè)月比較：bP＜0.05

患兒 檢測(cè)指標(biāo) 治療前治療后3個(gè)月 6個(gè)月 9個(gè)月 12個(gè)月ISS(n=35)身高（cm） 107.97±12.10 111.37±12.20 114.64±12.43 117.25±12.48a 119.5±12.47ab TCH（mmol/L） 4.08±0.47 3.99±0.42 4.11±0.44 4.00±0.44 4.10±0.42 TG（mmol/L） 1.05±0.32 1.06±0.28 1.06±0.30 1.08±0.29 1.07±0.27 HDL-C(mmol/L） 1.24±0.29 1.27±0.23 1.28±0.23a 1.29±0.24a 1.30±0.24a LDL-C（mmol/L） 2.13±0.31 2.12±0.32 2.07±0.32a 2.04±0.31a 2.01±0.30a GHD(n=37)身高（cm） 115.12±14.93 119.34±14.71 122.18±14.48 124.59±14.65a 126.25±15.09a TCH（mmol/L） 3.83±0.41 3.88±0.41 3.75±0.62 3.69±0.56 3.69±0.56 TG（mmol/L） 0.91±0.33 0.90±0.24 0.90±0.28 0.91±0.30 0.88±0.26 HDL-C(mmol/L） 0.98±0.25 1.09±0.26 1.25±0.28a 1.29±0.30a 1.32±0.24a LDL-C（mmol/L） 3.15±0.54 3.04±0.52 2.91±0.51a 2.84±0.49a 2.78±0.50a

2.2 GHD患兒 GHD患兒治療9個(gè)月后的身高明顯高于治療前（P＜0.05）。GHD患兒治療前后，TCH、TG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后的HDL-C明顯高于治療前，LDL-C明顯低于治療前（P＜0.05）。見(jiàn)附表。

3 討論

身材矮小是兒童時(shí)期較常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，不僅給患兒的日常生活帶來(lái)不便，還會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)沮喪、敏感、自卑等不良情緒，從而影響患兒的生活質(zhì)量。近年來(lái)，rhGH廣泛應(yīng)用于身材矮小兒童的治療中，能明顯提高患兒的終身高，但關(guān)于GH改善身高的同時(shí)對(duì)機(jī)體脂代謝的影響，目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。Trepp等[6]認(rèn)為，GHD患兒伴隨脂代謝紊亂，給予外源性rhGH治療后患兒血脂各指標(biāo)可逐漸恢復(fù)接近正常水平；還有研究發(fā)現(xiàn)[3]，由于機(jī)體的代償功能，GHD患兒治療前血脂各指標(biāo)無(wú)明顯異常，但應(yīng)用rhGH治療后會(huì)出現(xiàn)脂代謝紊亂的情況，且能增加遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而ISS患兒治療前血脂相關(guān)指標(biāo)處于正常范圍，當(dāng)給予外源性rhGH治療后，有出現(xiàn)脂代謝紊亂的可能[7]。

rhGH是通過(guò)重組技術(shù)生產(chǎn)的由191個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，主要優(yōu)點(diǎn)是與人體在生理狀態(tài)下分泌的GH結(jié)構(gòu)、作用相同，并且隨著生物技術(shù)的發(fā)展，rhGH的安全性也越來(lái)越高。rhGH可直接作用于骨骺軟骨細(xì)胞加快其分裂增殖的速度，從而加速骨骼生長(zhǎng)[8]；另一方面，rhGH也可以促進(jìn)肝臟分泌IGF-1，IGF-1可通過(guò)調(diào)節(jié)GHRHGH-IGF內(nèi)分泌軸發(fā)揮促生長(zhǎng)的作用[4]，從而能明顯改善矮小患兒的終身高。本研究結(jié)果亦證實(shí)，與治療前比較，GHD、ISS患兒治療后的身高均明顯高于治療前。

本研究還發(fā)現(xiàn)，GHD患兒治療前HDL-C處于正常低水平、LDL-C處于正常高水平，且查體時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒存在腰腹部脂肪堆積的情況；而ISS患兒血脂水平無(wú)異常。無(wú)論是GHD患兒還是ISS患兒，治療6個(gè)月后HDL-C明顯高于、LDL-C明顯低于治療前，TCH、TG與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明rhGH治療GHD和ISS，在提高患兒身高的同時(shí)能改善患兒的脂代謝。給予外源性rhGH替代治療，可通過(guò)激活脂肪細(xì)胞表面的特異性受體加快降脂速率，如β腎上腺素能受體、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體δ(peroxisoIlle proliferator-actirated receptor，PPAR)等[9]；GH還可以增加肝臟攝取LDL的能力，從而降低LDL的生成速率、增加其清除速率[10]；另外，GH能加快脂肪細(xì)胞分泌瘦素的速度，而劉莉等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠降低脂肪細(xì)胞脂肪酸的合成，進(jìn)而能抑制脂肪的合成。

綜上所述，rhGH可明顯改善GHD、ISS患兒的身高，同時(shí)能夠明顯改善患兒的血脂指標(biāo)，臨床醫(yī)師應(yīng)在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，以確保rhGH的治療效果。