諾和龍聯合二甲雙胍治療失效型2型糖尿病療效的系統評價

楊 婭，祖鳳嬌

（西南醫科大學護理學院，四川瀘州 646000）

流行病學調查顯示，中國是世界上糖尿病（DM）患者數量最多的國家，如何有效控制糖尿病已成為我們迫切需要解決的問題[1]。第二代磺脲類藥物（SU）是一類治療胰島素分泌不足引起2 型糖尿病（T2DM）的首選藥物，療效顯著，其作用機制是通過刺激胰島B 細胞促使胰島素分泌，從而起到降低血糖的作用[2]。由于T2DM患者易出現耐受性，導致藥物治療失效，部分患者接受磺脲類藥物治療1 年或更長時間后，藥效逐漸喪失，稱之為磺脲類繼發性失效（SFS），文獻報道年發生率約5%～10%，連續5年后可達40%～50%[3]。二甲雙胍(Metformin,甲福明)是傳統的雙胍類降血糖藥，通過抑制肝糖原輸出而起作用[4]。諾和龍(Novonorm,瑞格列奈)是新一代非磺脲類胰島素促泌劑，通過刺激胰島B 細胞分泌胰島素而發揮作用[5]。多個研究表明諾和龍聯合二甲雙胍治療磺脲類繼發失效型T2DM 時，通過不同途徑調整血糖，達到協同作用，具有明確降低血糖，避免高胰島素血癥，改善胰島素抵抗，減輕體重及可能有調節血脂的作用，且不良反應小[6-16]。為進一步求證兩者聯用治療磺脲類繼發性失效T2DM患者的效果，本研究通過對近年來諾和龍聯合二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發失效型T2DM的獨立試驗結果進行系統分析和評價，從而證明其療效和安全性，旨在為臨床治療提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以瑞格列奈或諾和龍和二甲雙胍或甲福明和繼發性失效糖尿病或磺脲類繼發性失效糖尿病、磺脲類繼發性失效型2 型糖尿病或2 型糖尿病為檢索詞在VIP（中文科技期刊全文數據庫）、CBM（中國生物醫學文獻數據庫）、CNKI（中國學術期刊全文數據庫）檢索中文文獻。以“Novonorm”or“Repaglinide”and“Metformin”and“type 2 diabetes mellitus”or“T2DM”“secondary failure of sulfonylurea”or“SFS”and“Randomized controlled trials”or“RCT”為檢索詞在PubMed、Embase、Cochrane library 檢索英文文獻。時間均為建庫至2018年1月。

1.2 納入標準

①隨機對照試驗（RCT）；患者年齡為≥18 歲，所選病例均符合《磺脲類降糖藥繼發失效的Ⅱ型糖尿病臨床診斷標準》。②試驗組均為諾和龍聯合二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發失效型T2DM。③對照組不論是常用二甲雙胍治療或其它常規對照，數據均予以合并。④試驗組與對照組間均衡性好，具有可比性。⑤療效指標包括空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白、不良反應、總有效率、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、甘油三脂等。

1.3 排除標準

①非RCT 試驗、半RCT 試驗、綜述、自身對照研究、歷史對照研究、質性研究以及動物性實驗和藥理性研究。②研究對象干預前未做基線比較或基線比較差異有統計學意義。③不能提供有效結局指標的統計學數據。④數據有誤、統計方法不正確的文獻。

1.4 數據摘錄及質量評價

為避免受研究對象和研究者主觀因素的影響，在設計、資料收集或分析階段容易出現信息偏倚，在設計時采取盲法，分別由2 名研究者對文獻進行數據提取，包括以下信息：作者、發表年限、觀察人數、實驗對象基本信息、干預措施、結局指標。并使用改良后的JADAD 量表進行質量評價，主要包括4 個方面:①隨機序列的產生。②隨機化隱藏。③是否使用盲法。④失訪與退出報道。最高分為7 分，最低分為0分。目前認為，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量（表1）。數據提取及質量評價過程中，如有不同意見，采用集體討論的方式解決。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網所提供的Rev Man 5.3.1 軟件進行數據分析。首先對文獻進行異質性檢驗，若無顯著異質性（P＞0.1，I2＜50%），選用固定效應模型進行分析，若存在顯著異質性（P＜0.1，I2＞50%）,則選用隨機效應模型，結果以相對危險度(RR)或加權均數差(WMD)、95% 置信區間（95%CI）和P 值作為有效的評價系統指標。P≤0.05表示差異有統計學意義。漏斗圖的繪制則為觀察是否存在偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

初步檢索到可能符合文本研究主題的文獻74篇。閱讀主題和摘要初篩后，共確定文獻51篇。經過仔細閱讀后，依照納入和剔除標準，文獻篩除流程及結果見圖1，最終有8 篇RCT 文獻研究[9-16],共736例病人被納入Meta 分析（試驗組369 例，對照組367例），2篇文獻質量較高(Jadad評分4分)[10,12]，6篇文獻質量較低(Jadad 評分3 分)，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩除流程及結果

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究文獻的質量評價

8篇文獻偏倚風險檢驗結果如圖2所示。

圖2 文獻偏倚風險檢驗結果

2.3 發表性偏倚評估

利用統計軟件RevMan5.3軟件來檢驗文獻的發表性偏倚，漏斗圖分析顯示，各點分布基本均勻、對稱，從漏斗圖可以得出，入選文獻符合分析標準，可以認為無明顯發表性偏倚存在。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

3個RCT共277例報導了總有效率,異質性檢驗（Chi=8.63,P=0.01,I=77%），則應用隨機效應模型分析，兩組比較差異有統計學意義(RR=1.31，95%CI:1.01,1.72,P=0.05)見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 空腹胰島素（mU/L）

3個RCT共251例報導了空腹胰島素,異質性檢驗（Chi=5.10,P=0.08,I=61%），則應用隨機效應模型分析，兩組比較差異無統計學意義（MD=-0.11，95%CI:-2.23,2.02,P=0.92），見圖4。

圖4 空腹胰島素的Meta分析森林圖

2.4.3 餐后2 h胰島素(mmol/L)

2個RCT共165例報導了餐后2 h 胰島素(mmol/L),異質性檢驗（Chi=12.69,P=0.0004，I=92%），則應用隨機效應模型分析，兩組比較差異無統計學意義(MD=10.98，95%CI:-7.51,29.48,P=0.24，)見圖5。

圖5 餐后2 h胰島素的Meta分析森林圖

2.4.4 空腹血糖(FBG)mmol/L

7個RCT共645例報導了空腹血糖,異質性檢驗（Chi=55.03,P＜0.00001，I=89%），則應用隨機效應模型分析，兩組比較差異有統計學意義（MD=-1.40，95%CI:-1.80,-1.00,P＜0.00001），見圖6。

圖6 空腹血糖的Meta分析森林圖

2.4.5 餐后2 h 血糖(2h PG)mmol/L

7 個RCT 共645 例報導了餐后2 h 血糖,異質性檢驗（Chi=37.34,P＜0.00001,I=84%），則應用隨機效應模型分析，兩組比較差異有統計學意義(MD=-1.98，95% CI:-2.40,-1.55,P＜0.000 01)，見圖7。

圖7 餐后2 h 血糖的Meta分析森林圖

2.4.6 糖化血紅蛋白(HbA1C)

7個RCT共645例報導了糖化血紅蛋白,異質性檢驗（Chi=16.74,P=0.01,I=64%），則應用隨機效應模型分析，兩組比較差異有統計學意義(MD=-0.88，95%CI:-1.12,-0.65,P＜0.00001)，見圖8。

圖8 糖化血紅蛋白的Meta分析森林圖

2.4.7 TG(甘油三脂)mmol/L

2個RCT共156例報導了甘油三脂,異質性檢驗（Chi=0.16,P=0.69，I=0%），則應用固定效應模型分析，兩組比較差異無統計學意義(MD=0.05，95%CI:-0.12,0.21,P=0.59)，見圖9。

圖9 甘油三脂的Meta分析森林圖

2.4.8 不良反應

4個RCT共315例報導了不良反應,異質性檢驗（Chi=0.38,P=0.94,I=0%），則應用固定效應模型分析，與兩組比較差異有統計學意義(RR=0.42，95%CI:0.22,0.80,P=0.008），見圖10。

圖10 不良反應Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析

本次納入試驗有一定異質性，對于納入分析試驗采用固定效應模型、隨機效應模型對結果亦有一定影響，說明本次Meta 分析的結果穩定性適中。

3 討論

本研究通過檢索30 篇諾和龍聯合二甲雙胍治療磺脲類繼發失效型2 型糖尿病（T2DM）的RCT 文獻，經過嚴格的質量篩選，最終將8 篇文獻共736 例患者納入Meta 分析，結果顯示：諾和龍聯合二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發失效型T2DM能夠降低空腹血糖和餐后2 h血糖，降低糖化血紅蛋白和不良反應提高總有效率，而空腹胰島素、餐后2 h胰島素、甘油三脂等指標試驗組與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，這可能與本研究入選病例少，隨訪時間短有關。結果與多個臨床研究結果一致[6-14]。

第二代磺脲類藥物（SU）是當前使用較廣的治療T2DM的內服藥，長時間使用SU會導致受體數量和敏感性降低，從而降低藥品效力，且常伴有胰島B細胞功能受損和胰島素拮抗[6]。研究表明，當磺脲類與雙胍類聯合應用失效后，改用諾和龍與二甲雙胍聯用，治療仍然有效[9]。主要是因為諾和龍作為新一類非磺脲類胰島素促泌劑，其結構為氨甲酰甲基本甲酸衍生物。它在細胞膜上的結合位點與SU 完全不同[5]，主要是與B 細胞膜上特定的結合部位結合，通過關閉B 細胞膜上的ATP 敏感性鉀通道，使B 細胞去極化，并使鈣內流增加，刺激胰島素的分泌[6]。同時諾和龍并不進入細胞，不直接刺激細胞上的胰島素胞吐作用，因經不會加速胰島B細胞功能衰竭，具體保護B細胞的作用[6]。另有研究表明，諾和龍還可以使小鼠胰島素生物合成[17]。這就決定了諾和龍可以用于磺脲類繼發失效型T2DM 的治療。此外，諾和龍吸收快、起效快，餐前服用可達到僅在進餐時刺激胰島素分泌的作用，避免在空腹時對胰島B 細胞的不必要刺激，非常符合生理性胰島素分泌模式[8]，“進餐時服用，不進餐不服用”的原則可明顯改善患者遵醫行為，降低低血糖的危險。且它主要通過糞膽排泄，腎功能不全者不需調節劑量[11]。

二甲雙胍是常見的傳統雙胍類降血糖藥，與諾和龍的作用機制不同，它可使細胞腺苷酸活化蛋白激酶發生磷酸化，使乙酰-COA 羧化酶失活，抑制脂肪酸合成酶活性，抑制肝糖元異生，增加周圍組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[4-5]，同時抑制膽固醇的生物合成和儲存，降低甘油三酯、總膽固醇水平；抑制腸壁細胞攝取葡萄糖[18]。因此，二甲雙胍不僅有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。二甲雙胍還可以減少葡萄糖經消化道吸收，同時增加外周葡萄糖的攝取和利用[19]。綜上所述，諾和龍與二甲雙胍聯合應用治療T2DM，通過不同的作用機制，可以呈協同作用而增強血糖控制，延緩胰島B細胞的衰退進程，對磺脲類繼發性失效型T2DM具有較好的治療效果。

4 結論

①由于語種限制，本組僅納入了英文和中文的滿足納入標準的研究，且均為中文文獻，可認為存在發表偏倚，納入研究的質量參差不齊，樣本量偏少。②所有文獻對于隨機方法的描述不夠全面，且基線資料不明確，采用盲法和分配隱藏不清楚。③各研究的觀察指標不同，且存在T2DM基礎用藥，病程不同等異質性。④本組討論與總有效率、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、甘油三脂等預后結局的關系目前尚不明確，因此，需要謹慎對待本研究，今后的研究應提高研究的方法學質量，進一步開展高質量、大樣本、多中心的RCT，以獲得更為有力的循證依據。