重癥肌無力兩種微創(chuàng)胸腺擴大切除術長期療效比較

尹東濤，周 雯，黃 玲，褚 劍，梁 濤，潘曉娟，韓 冰

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種少見的自身抗體介導的免疫性疾病。半個多世紀前Blalock等[1]首次報道了胸腺切除術對MG的治療作用，從而確立了外科在MG治療中的地位。近年來，隨著外科技術的發(fā)展，胸腺切除術的術式也經(jīng)歷了多種演變，從開放的胸骨劈開入路到頸部小切口，從胸腔鏡輔助到機器人胸腺擴大切除，整體朝著微創(chuàng)化、精準化快速發(fā)展[2]。微創(chuàng)胸腺切除術較傳統(tǒng)開放手術有著較小的創(chuàng)傷、較快的康復及較低的病死率。但多數(shù)患者術后還需接受較長時間的內(nèi)科免疫治療，且手術的方式、免疫治療的時機和方法都對MG的長期療效有一定的影響[3,4]，尚需進一步研究。近年來，我院胸外科采用胸腔鏡和機器人施行微創(chuàng)胸腺擴大切除術治療MG。本研究對兩種術式的近期和長期療效進行比較。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2010年6月至2014年6月我院胸外科采用機器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)方式行胸腺擴大切除術治療的MG患者50例。男20例，女30例，平均(39.66±15.14)歲，平均病程(27.6±42.3)月。所有患者于術前詳細告知兩種術式的操作方法、費用等特點，由患者自行選擇采用何種微創(chuàng)術式，并簽署手術知情同意書，胸腔鏡和機器人各25例。術前完善心電圖、胸部CT、肌電圖、心肺功能、新斯的明試驗，血常規(guī)、生化、乙酰膽堿受體抗體及肌肉特異性絡氨酸激酶抗體(Musk抗體)等術前必要檢查。MG病情依據(jù)Osserman分型，胸腺瘤依據(jù)WHO分型和Masaoka分期，MG療效判定參照DeFilippi分級標準[5]。排除標準：術前CT考慮為侵襲性胸腺瘤預期微創(chuàng)手術操作困難者，血清Musk抗體陽性者，以及心肺功能無法耐受全麻手術者。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差別，具有可比性(表1)。

表1 兩組重癥肌無力患者一般資料比較 (n=25)

1.2 麻醉及手術方法

1.2.1 麻醉方法 采用全麻雙腔氣管插管靜吸復合麻醉。仰臥位，通常右側進胸，含胸腺瘤者如瘤體大部位于左側則左側進胸，術側墊高30°。單肺通氣，術中如出現(xiàn)血氧飽和度低等情況，酌情采用高頻通氣。

1.2.2 手術方法

1.2.2.1 胸腔鏡胸腺擴大切除術 術側手臂懸吊于支臂架。腋中線第6或7肋間作為觀察孔，腋前線至鎖骨中線第5肋間及腋前線第3肋間分別切口為主、副操作孔。主操作孔置入電鉤或超聲刀，副操作孔置入抓鉗。由胸腺下極開始向上游離，胸腺靜脈以鈦夾夾閉或超聲刀離斷。較小瘤體隨胸腺組織一起切除，瘤體較大影響視野時先切除瘤體，再行胸腺及縱隔脂肪組織擴大切除。切除范圍下至心膈角脂肪組織，上至胸腺兩上極與甲狀腺相連的韌帶，兩側一般至膈神經(jīng)。

1.2.2.2 達芬奇機器人胸腺瘤切除術 患者仰臥位，術側墊高 30°，術側手臂盡可能向后用支臂架固定于床旁，方便機器人機械手臂活動。腋前至腋中線間第 6 肋間切口，置入戳卡，將床旁機械臂車推至手術臺旁合適位置，插入內(nèi)鏡成像系統(tǒng)，連接視頻，監(jiān)視儀下觀察胸腔內(nèi)結構，內(nèi)鏡成像系統(tǒng)戳卡左右側各一拳的距離(約在第3肋間和第5或6肋間腋前線與鎖骨中線之間) 插入左右機械手臂戳卡，連接機械手臂。調(diào)節(jié)攝像頭焦距，開始左手用雙極電凝，右手執(zhí)電鉤燒灼。切除過程與胸腔鏡手術類似。

1.3 術后治療 患者拔管前，通常按術前1/2～1/3量給予溴吡斯的明，拔管后根據(jù)肌力情況逐漸調(diào)整藥量。發(fā)生危象者酌情采取激素沖擊療法、丙種球蛋白療法，或進行血漿置換，必要時再次機械通氣。后續(xù)的免疫治療根據(jù)許賢豪相對評分法(clinical relative scoring system, CRS)[6]對患者進行評估，由一位有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師具體實施。對于癥狀改善的Ⅰ型和ⅡA型的患者，一般采取動態(tài)觀察，對于ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型且術后CRS<25%的患者及病理為胸腺瘤的患者，給予免疫抑制藥治療。免疫治療藥包括潑尼松、他克莫司、環(huán)磷酰胺等。嗅呲斯的明在患者CRS達到80%～95%、并持續(xù)3個月后逐漸停藥，之后再逐漸停止免疫抑制治療。

1.4 隨訪 患者術后根據(jù)病情每3～6個月至神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪一次，或通過電話隨訪，隨訪時間截至2018年6月。按照 DeFilippi 分級標準進行療效判斷：1級，完全緩解，無任何肌無力癥狀，停止藥物治療；2級，無肌無力癥狀，治療藥物減量；3級，肌無力癥狀部分緩解，治療藥物減量；4級，肌無力癥狀無變化，治療藥物無變化；5級，肌無力癥狀加重。1～3級評定為有效，4～5級為無效[5]。

2 結 果

2.1 臨床結果 胸腔鏡組和機器人組所有患者均順利完成手術，無中轉開胸，無圍術期死亡。術后病理：胸腺增生21例，胸腺萎縮21例，胸腺瘤8例(AB型1例，B1型3例，B2型3例，B3型1例)。手術時間和出血量方面，機器人組與胸腔鏡組比較，數(shù)據(jù)更為分散，考慮與早期機器人操作配合不夠熟練有關，但兩組間無統(tǒng)計學差異。術后共并發(fā)肌無力危象4例(8%)(胸腔鏡組3例，機器人組1例)，均經(jīng)短期呼吸機支持、靜脈滴注免疫球蛋白、抗感染等處理順利脫機。機器人組術中出血1例，鏡下予以縫合止血，并發(fā)乳糜胸1例，經(jīng)禁食、靜脈營養(yǎng)治療后治愈。

2.2 遠期療效 50例患者平均隨訪時間(73.3±12.2)個月。其中，13/50 (26%) 患者術后未采用免疫治療；37/50 (74%) 患者術后接受了免疫抑制治療。療效評價按De Filippi 分級，有效43例(機器人組22例，胸腔鏡組21例)，無效7例(機器人組3例，胸腔鏡組4例) ，總有效率為86.0%(43/50)(表2)。Kaplan-Meier曲線表明，兩組的累積有效率均隨時間延長而逐漸提高，但無統(tǒng)計學差異(圖 1)。

表2 兩組重癥肌無力患者臨床及隨訪結果 (n=25)

2.3 影響MG 5年累積有效率的相關因素分析 性別、年齡、病程、手術方式、病理類型均不會影響微創(chuàng)胸腺擴大切除術治療MG患者5年累積有效率，而本組中Osserman Ⅰ型有效率達100%，明顯高于其他類型，單因素分析顯示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而多因素分析未達到統(tǒng)計學差異(表3)。

圖1 兩組重癥肌無力患者累積有效率的Kaplan-Meier曲線

表3 重癥肌無力患者不同影響因素與累積有效率的關系

3 討 論

MG是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭的自身免疫性疾病，雖然發(fā)病率相對較低，但由于其病程長、療效不確切、病情易反復，容易對患者的生活質(zhì)量造成較嚴重的影響。MG的治療方法包括免疫抑制劑、胸腺切除手術、血漿置換及中藥等，但整體治療效果不甚理想，多數(shù)患者需要接受聯(lián)合治療[8]。

胸腺切除術對MG的治療作用已得到廣泛認可，最新的隨機對照試驗表明，手術較單純免疫治療能夠明顯改善MG患者的3年臨床結果[9]。手術入路的選擇有多種，從傳統(tǒng)的縱劈胸骨到近年的胸腔鏡、機器人等各種微創(chuàng)術式，整體隨時期和手術醫(yī)師的不同而不同[2]。以胸腔鏡和機器人為代表的微創(chuàng)手術，較傳統(tǒng)的開放手術有較小的創(chuàng)傷、較低的并發(fā)癥率、較短的住院時間，同時可以帶來相似甚至更好的近期療效[10,11]。而機器人相比傳統(tǒng)的胸腔鏡擁有更多優(yōu)勢，如3D的視野、更高的靈活度、能濾除人手震顫等，可能使機器人胸腺切除術更加便捷，操作更加細致[12]。但機器人與胸腔鏡胸腺切除術究竟孰優(yōu)孰劣，目前尚無定論[13,14]。

本研究中胸腔鏡和機器人手術各25例，兩組手術時間無明顯差異，術中均無中轉開胸。機器人組1例術中分離時導致無名靜脈出血，予以鏡下縫合止血；發(fā)生乳糜胸1例，予以禁食，腸外營養(yǎng)支持治療后緩解。機器人縱隔腫瘤切除術的學習曲線表明，在操作接近20例時可達到熟練操作[15]，此2例均發(fā)生在機器人開展較早期階段，可能與操作熟練程度相關。術后共并發(fā)肌無力危象3例，均采取呼吸機支持、靜脈滴注丙種球蛋白、激素沖擊、抗感染等治療后緩解。以上結果提示，機器人與胸腔鏡胸腺切除術治療MG，均具有良好的安全性和可行性，與文獻報道相符。

文獻[16]表明，微創(chuàng)胸腺切除術治療MG具有很好的近期臨床結果，單純微創(chuàng)手術亦對部分MG患者有較好的長期療效，但多數(shù)MG患者術后仍需接受免疫治療(本組為74%)[17-19]。而MG胸腺切除術后免疫治療的時機、藥物種類、療程，目前尚缺乏統(tǒng)一的標準，不同的內(nèi)科醫(yī)師往往給出不同的答案[4]。本研究中，我們在微創(chuàng)胸腺擴大切除術后早期，先進行動態(tài)觀察，采用許賢豪臨床絕對評分法進行評估，根據(jù)臨床相對評分，施行個體化免疫治療。長期的隨訪結果提示，總體有效率達86.0%，隨時間延長而逐漸提高，提示手術效果的體現(xiàn)需要一個較長期、緩慢的過程。完全緩解率機器人組(11/25, 44%)略高于胸腔鏡組(6/25, 24%)，但兩組5年累積有效率無統(tǒng)計學差異。此結果提示，機器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)術后，根據(jù)MG患者癥狀緩解情況及病理等，采取個體化免疫治療，均可達到良好的預后。同時筆者認為，雖然機器人在操作靈活度、精細度方面較胸腔鏡存在優(yōu)勢，但機器人手術費用相對較高，學習曲線相對較長，且設備普及度不高；而胸腔鏡的開展在國內(nèi)更為普遍廣泛，適用性更強，熟練掌握胸腔鏡操作的術者，只要做到全胸腺及周圍脂肪組織的徹底切除，即可保證MG術后的遠期療效，術者可根據(jù)具體情況選擇微創(chuàng)術式即可。

影響MG預后的因素包括患者年齡、病程、MG分型、手術方式、病理等[20]，本研究亦對其他幾項因素進行了分析。單因素分析提示，Osserman分型Ⅰ型組5年累積有效率明顯高于其他兩組，達91.7%(P<0.05)，但在多因素分析中，未顯示出統(tǒng)計學差異?？紤]Ⅰ型MG患者微創(chuàng)術后多采取動態(tài)觀察而非免疫療法，此結果提示單純手術對Ⅰ型MG患者即可產(chǎn)生較滿意的療效。其他幾項指標中，女性、年齡小于40歲、病程短于12個月、病理為胸腺增生者，均顯示相對較高的累積有效率，但均未達統(tǒng)計學意義，考慮可能與本研究病例數(shù)偏小有關。

總之，機器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)胸腺擴大切除術治療MG都是安全可行而有效的，結合個體化免疫治療，可獲得滿意的長期療效。