把握藥物性肝損傷診治的難點及對策

文·陳東風(fēng) 主任醫(yī)師 教授（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 消化內(nèi)科）

藥物性肝損傷（DILI）臨床上常見，占所有肝損傷的10%～27%，可導(dǎo)致肝衰竭，在診治過程中，對臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)非常大。

首先是DILI“三難”。我國人口基礎(chǔ)大，高血壓、糖尿病、高血脂、腫瘤、慢乙肝等每個病種人群均達(dá)數(shù)千萬乃至上億，服藥人群數(shù)量大，DILI難以回避；由于人群差異大，遺傳背景基因多態(tài)性，肝藥酶對藥物代謝的異質(zhì)性，使得DILI是否發(fā)生難以預(yù)測；同時DILI臨床表現(xiàn)無特征性，目前尚無特異的血清標(biāo)志物，因此DILI難以確診。針對這“三難”臨床醫(yī)生對所有肝功能損傷的患者都應(yīng)考慮DILI的可能，臨床常規(guī)治療效果不佳時也應(yīng)警惕是否為DILI或疊加DILI。

其二是熟知導(dǎo)致DILI的前十大類藥物。我國2012～2016年報道的DILI共26015例患者損肝藥物類型，前十位分別是中藥（34.68%）、抗結(jié)核藥（15.81%）、抗微生物藥（12.04%）、抗腫瘤藥（9.09%）、解熱鎮(zhèn)痛藥（6.17%）、心血管藥（3.73%）、抗甲狀腺藥（2.48%）、神經(jīng)精神藥（2.43%）、免疫抑制劑（2.24%）、降糖藥（1.69%）。除此之外，處方量大的降脂藥所致DILI占1.57%，特別需重視的是保健減肥藥占1.11%，同時應(yīng)關(guān)注隨著腫瘤靶向藥物及PD-1、PD-L1等免疫治療藥物的肝功能損害，它們可導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生肝功能衰竭而致死。需充分認(rèn)識這些可導(dǎo)致DILI藥物肝損傷的可能性，為臨床醫(yī)生診治肝功能異常的患者是否為DILI作為重要參考。

其三是了解DILI發(fā)病的新機制，為臨床診斷DILI提供指引性線索。除藥物直接毒性及肝藥酶代謝成分對肝臟損傷外，近年來認(rèn)識到某些藥物的特殊成分如土三七的吡咯堿等可直接損傷肝竇及肝小靜脈乃至肝靜脈，導(dǎo)致DILI獨特的臨床表型，即肝竇阻塞綜合征或肝小靜脈閉塞癥。除此之外，近年來發(fā)現(xiàn)藥物代謝的某些成分與血漿蛋白結(jié)合后由肝內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞通過MHCⅡ激活CD4+以及MHCⅠ激活CD8+T細(xì)胞便可發(fā)生藥物誘導(dǎo)的AIH以及自免表型的DILI。這些新認(rèn)識對我們臨床醫(yī)生確定DILI的類型，膽汁淤積型或肝細(xì)胞型及病理學(xué)特點并作鑒別診斷有指導(dǎo)價值。

其四是正確認(rèn)識RUCAM評分表的價值。由于DILI臨床上主導(dǎo)方式是排除性診斷，目前常用RUCAM評分表來評價是否為DILI，但RUCAM的評判是極可能（≥9分），很可能（≥6～8分）、有可能（3～5分），不是肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須慎重使用，應(yīng)綜合病史、體征及實驗室檢查來判斷。必須強調(diào)判斷DILI時，肝臟病理學(xué)檢查非常重要，如見肝小葉、匯管區(qū)、肝內(nèi)血管皆有損害，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤則等表現(xiàn)DILI可能性更大。

述診治難點之外，判斷DILI臨床類型的R值應(yīng)用，激素使用的適應(yīng)證、禁忌證，血漿置換、抗炎保肝藥物以及醫(yī)患溝通等都是值得臨床醫(yī)生在遵循指南基礎(chǔ)上個體化實施。對DILI的臨床診治，把握上訴難點及挑戰(zhàn)，便能對DILI臨床處理得心應(yīng)手，取得更好的療效。