氯吡格雷聯合阿司匹林對不穩定型心絞痛患者血清炎癥因子的影響及療效

朱芳萍 周云芳 陳園園

[摘要] 目的 探討氯吡格雷聯合阿司匹林對不穩定型心絞痛（UAP）患者血清炎癥因子的影響及療效。 方法 選擇2014年1月～2017年6月在該院心內科門診治療UAP患者80例，隨機分為聯合組和對照組，各40例。兩組均按照UAP治療方案進行治療，對照組加用阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服;聯合組再加氯吡格雷 75 mg/次，1次/d。兩組連用8周，分別于治療前后比較血清超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，并評估臨床效果及不良反應。 結果 治療8周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均較治療前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后下降幅度更顯著（P<0.05）;同時聯合組臨床總有效率高于對照組（χ2=4.11，P<0.05）。對照組和觀察組分別發生不良反應發生率5.0%（2/40）和10.0%（4/40），癥狀相對較輕，兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.18，P>0.05）。 結論 氯吡格雷聯合阿司匹林治療UAP患者的效果明顯優于單用阿司匹林治療，安全性較好，機制可能與其顯著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-指標，控制血管斑塊炎癥反應起抗炎作用密切相關。

[關鍵詞] 不穩定型心絞痛;氯吡格雷;阿司匹林;炎癥因子

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）01-0095-03

Impact and efficacy of clopidogrel combined with aspirin on serum inflammatory factors in patients with unstable angina

ZHU Fangping1 ZHOU Yunfang1? ?CHEN Yuanyuan2

1.Department of Pharmacy， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000， China; 2.Department of Cardiology， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000， China

[Abstract] Objective To investigate the impact and efficacy of clopidogrel combined with aspirin on serum inflammatory factors in unstable angina patients（UAP）. Methods 80 cases of UAP patients treated in the cardiology clinic from January 2014 to June 2017 were selected and randomLy divided into combined group（n=40） and control group （n=40）. Both groups were treated according to the UAP treatment protocol. The control group was also treated with aspirin 100 mg/time orally， 1 time per day. The combined group was given clopidogrel 75 mg 100 mg/time orally， 1 time per day， based on the treatment of the control group. Both groups were used for 8 weeks. The levels of serum high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） before and after treatment between the two groups were observed. And clinical effects and adverse reactions were observed. Results After 8 weeks of treatment， the serum levels of hs-CRP，TNF-α and IL-6 were significantly lower than those before（P<0.05 or P<0.01），and the decrease was greater in the observation group than that in the control group（P<0.05）. At the same time， the clinical total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.11， P<0.05）. The adverse reaction rates in the control group and the observation group were 5.0%（2/40） and 10.0%（4/40）， respectively， and the symptoms were relatively mild. There was no significant difference between the two groups（χ2=0.18， P>0.05）. Conclusion The efficacy of clopidogrel combined with aspirin in treatment of UAP patients is significantly better than that of aspirin alone， and the drug safety is great. The mechanism may be related with its significant reduction in serum hs-CRP， TNF-alpha and IL-6 levels， and the anti-inflammatory effect of inhibiting intravascular plaques inflammatory response. [Key words] Unstable angina; Clopidogrel; Aspirin; Inflammatory factors

不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是心內科常見的急重癥之一，其病情發展迅速，致死和致殘率較高，如不及時治療可進展為心肌梗死甚至猝死[1]。UAP的發病機制較復雜，近年來炎癥因子水平異常引起的炎癥反應參與動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂在UAP發病中起重要作用，其中研究較多的炎癥因子有超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）[2-4]。阿司匹林和氯吡格雷均為臨床常用的抗血小板藥物，聯合用于治療UAP的療效肯定，但其是否具有抗炎作用鮮有報道[5，6]。本研究觀察了氯吡格雷聯合阿司匹林對UAP患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的影響及療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2017年6月我院心內科門診治療的80例UAP患者。納入標準：符合《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的標準[7];排除標準：①其他各種心臟病、甲狀腺功能低下或亢進、風濕與免疫性疾病;②2個月內未服用過抗炎藥和抗血小板聚集類。采用隨機數字表分為兩組。兩組性別構成、年齡分布、病程和受教育年限等比較相均衡。見表1。

1.2 治療方法

兩組均按照UAP治療方案（硝酸酯類、β-受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑等）基礎治療。對照組患者加用阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，規格：100 mg/片，國藥準字J20130078）100 mg/次，1次/d，口服;聯合組再加用氯吡格雷（賽諾菲杭州制藥公司，規格：75 mg/片，國藥準字J20130083）75 mg/次，1次/d。兩組連用8周，分別于治療前后比較血清hs-CRP、TNF-α和IL-6指標，并評估臨床效果及不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α和IL-6測定? 取空腹靜脈血10～15 mL，離心將血清分離吸出，前者采用免疫透射比濁法測定，后兩者采用酶聯免疫吸附法測定。

1.3.2 臨床效果評定[8]? 顯效：心絞痛發作基本消失或雖有發作，但其頻率或使用硝酸甘油總量減少>80%，EKG示ST段和T波基本基本正常;有效：心絞痛發作頻率或使用硝酸甘油總量比治療前減少>50%，EKG示ST段低平，T波倒置基本恢復正常;無效：未達上述標準。除無效均定義為總有效。

1.4 統計學方法

使用SPSS18.0軟件，計量資料結果以均數±標準差（x±s）表示，采用成組或配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清炎癥因子比較

治療前兩組患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平基本一致（P>0.05）。治療8周后，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后下降幅度更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組療效比較

治療后，與對照組比較，聯合組患者臨床總有效率方面更佳（χ2=4.11，P<0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應比較

對照組患者發生不良反應發生率5.0%（2/40），其中消化道出血和惡心各1例;觀察組患者發生率10.0%（4/40），其中消化道出血和皮疹各1例，惡心2例，癥狀相對較輕，予以對癥治療后好轉。兩組患者比較差異無統計學意義（χ2=0.18，P>0.05）。

3 討論

UAP是因冠狀動脈粥樣硬化使得斑塊變不穩定，使得破裂出血引起血栓形成，主要原因是由于血管壁斑塊內的炎癥反應決定了斑塊穩定性，斑塊內發生異常炎癥反應引起斑塊破裂引起[9-10]。hs-CRP作為一種肝細胞分泌最常見的急性炎癥因子，可直接作用于斑塊內壁激活補體系統，引起炎癥反應，浸蝕纖維帽組織使得其變薄，斑塊不穩定脫落形成血栓阻塞血管，因此，hs-CRP可預測斑塊的破穩定性，對易損斑塊鑒別具有良好的敏感性和精確性[11]。TNF-α是一種促炎癥因子，主要由單核巨噬細胞分泌釋放，主要作用斑塊內壁引起血管內皮受損，血液處于高凝低溶狀態，導致動脈粥樣硬化發生不穩定促進其破裂，是UAP的獨立預測因子[12]。IL-6是一種多功能的炎癥因子，可激活酪氨酸蛋白激酶和巨噬細胞，加速脂質在血管壁的沉積，參與斑塊的形成;同時可刺激肝細胞分泌更多的hs-CRP加重炎癥反應[13]。因此，hs-CRP、TNF-α和IL-6參與UAP患者發病的炎癥損傷過程，調節hs-CRP、TNF-α和IL-6水平是目前治療UAP的新途徑和新方向。

阿司匹林作為經典的抗血小板藥物已廣泛應用于UAP的防治，其主要通過不可逆地滅活環氧化酶而抑制TXA2的合成，進而發揮抑制血小板聚集的作用，由于對環氧化酶的抑制是不可逆的，其聚集功能不能恢復，直到新生的血小板進入血循環后功能逐漸恢復[14-16]。氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類的抗血小板藥，是非競爭性ADP抑制劑，其抗血小板作用是不可逆的，主要通過結合血小板表面的ADP受體減少纖維蛋白原粘附于血小板膜表面，從而抑制血小板聚集及活化，能明顯血液流變學指標，改善人體微循環，增加冠狀動脈血供;同時還可拮抗血小板激活后引起級聯放大反應，抑制血小板聚集及活化。氯吡格雷的抗血小板作用不僅通過非競爭性抑制ADP起作用，而且可直接拮抗血小板激活，這與阿司匹林單純通過抑制環氧化酶起抗血小板的作用不完全相同[17，18]。氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板機制不同，兩組聯用具有協同作用，又不增加不良反應[19，20]。本研究結果發現治療8周后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平下降幅度較對照組更顯著，且臨床總有效率較對照組更高。提示氯吡格雷聯合阿司匹林治療UAP患者的效果明顯優于單用阿司匹林治療，能顯著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，抑制血管內斑塊炎癥反應。同時研究還發現兩組不良反應比較差異不明顯，癥狀較輕。提示氯吡格雷聯合阿司匹林治療UAP患者不增加不良反應，安全性較好。

總之，氯吡格雷聯合阿司匹林治療UAP患者的效果明顯優于單用阿司匹林治療，安全性較好，作用機制可能與其顯著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，抑制血管內斑塊炎癥反應起抗炎作用密切相關。

[參考文獻]

[1] Adameova A，Xu YJ，Duhamel TA，et al.Anti-athero-sclerotic molecules targeting oxidative stress and inflammation[J]. Curr Pharm Des，2009，15（27）：3094-3107.

[2] Braunwald E.Unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction[J]. Am J Respir Crit Care Med，2012， 185（9）：924-932.

[3] 何鈺釧.辛伐他汀聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛臨床療效及對血清hs-CRP IL-6水平的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2014，8（5）：78-80.

[4] 丁士芳，張運，張梅，等.斑塊穩定性與炎癥反應在急性冠狀動脈綜合征中作用的研究[J].中華心血管病雜志，2006，34（6）：512-514.

[5] 孫慧靈.阿司匹林和氯吡格雷治療冠心病的療效及安全性[J].中國實用醫刊，2015，42（18）：5-6.

[6] 萬德立.硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯合治療穩定型心絞痛的效果分析[J].中國當代醫藥，2018，25（3）：108-110.

[7] 中華醫學會心血管病學分會，中華血管病雜志編輯委員會.不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（4）：295-303.

[8] 陳力，何敏瀅.阿司匹林聯合氯吡格雷治療不穩定性心絞痛臨床研究的臨床分析[J].臨床和實驗醫學雜志，2011，10（5）：369-370.

[9] Nozue T，Yamamoto S，Tohyama S，et al. Treatment with statin on atheroma regressi on evaluated by intravascular ultras ound with Virtual Histology（TRUTH Study）：Rationale and design[J]. Circ J，2009，73（2）：352-355.

[10] 劉科彤，王新，趙迪.冠脈介入治療對不穩定型心絞痛患者炎癥因子及cTnI、MMP-9、NT-proBNP的影響[J].海南醫學院學報，2016，22（10）：951-953.

[11] 盧亮，高峰，劉兆川，等.尼可地爾輔助治療對不穩定型心絞痛患者炎癥反應斑塊穩定性及血小板功能的影響[J].海南醫學院學報，2017，23（2）：224-227.

[12] 楊威，張艷影，苗巖，等.不穩定型心絞痛患者三種炎癥因子變化的臨床意義[J].中國全科醫學，2010，13（3C）：953-955.

[13] 趙慧艷，張福全.阿托伐他汀聯合氯吡格雷治療UAP療效及對IL-6和hs-CRP影響[J].中國現代醫生，2010， 48（16）：32-34.

[14] Kourlaba G，Fragoulakis V，Maniadakis N，et al. Economic evaluation of clopidogrel in acute coronary syndrome patients without ST-segment elevation in Greece： A cost-utility analysis[J].Appl Health Econ Health Policy，2012，10（4）：261-271.

[15] 段素萍，劉劍，趙桂娥，等.不同劑量阿司匹林干預對非 ST 段抬高性急性冠脈綜合征患者機體炎癥水平及血管內皮功能的影響[J].現代生物醫學進展，2012，12（13）：2545-2548.

[16] Tang FK，Lin LJ，Hua N，et al. Earlier application of loading doses of aspirin and clopidogrel decreases rate of recurrent cardiovascular ischemic events for patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Chin Med J （Engl），2012，125（4）：631-638.

[17] 孫廣江，高華，張振英.氯吡格雷治療不穩定心絞痛療效分析及安全性評價[J].河北醫學，2014，20（4）：573-576.

[18] Wessler JD，Stant J，Duru S，et al.Updates to the ACCF/AHA and ESC STEMI and NSTEMI guidelines：Putting guidelines into clinical practice[J]. Am J Cardiol，2015，115（5 Suppl）：23A-28A.

[19] 梁戎，張園.阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療對老年低危不穩定型心絞痛患者的療效及安全性[J].實用老年醫學，2016，30（2）：125-131.

[20] 文德華，張莉.阿司匹林并氯吡格雷治療不穩定型心絞痛198例的療效[J].心血管康復醫學雜志，2014，23（5）：560-562.