中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎機制研究進展

黃 含 范玉玲 尹 龍 易 文

中醫(yī)認為，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)屬于“痢疾”“滯下”“腸澼”等范疇，建議以治療脾氣虛弱為本，以濕熱邪毒為標，以改善UC患者臨床轉(zhuǎn)歸、預(yù)后[1]。隨著相關(guān)中醫(yī)學(xué)者對UC發(fā)病情況及治療的深入分析，指出中醫(yī)藥在UC治療方面具有良好的效果，利于控制病情進展，緩解癥狀體征，防治復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)少，便于保證患者用藥安全，容易得到廣大患者的接受、認可[2]。以中醫(yī)角度出發(fā)，主要是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，對UC進行辨證施治，即通過結(jié)合辨病、辨證方法，結(jié)合疾病特點，采取不同給藥途徑，即隨證靈活加減用藥，以達到個體化治療的目的。近些年，中醫(yī)學(xué)已在UC治療方面取得了明顯進步，主要體現(xiàn)在抗炎、黏膜保護、抑制免疫反應(yīng)、調(diào)整結(jié)腸運動、改善機體內(nèi)環(huán)境等方面，現(xiàn)對中醫(yī)藥治療UC的情況進行如下綜述。

1 調(diào)控炎癥信號通路

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，是促進炎癥因子表達的重要途徑，與UC的發(fā)生、進展有關(guān)。所以，目前相關(guān)研究更加側(cè)重于研究NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3]。黃曉燕等[4]以UC小鼠為例，予以溫腎降濁化瘀方，經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)小鼠的結(jié)腸黏膜 CD14，TLR-4 及 NF-Bp65 表達異常變化，提示UC小鼠的結(jié)腸黏膜 CD14/TLR4/NF-κB通路呈高表達，采用溫腎降濁化瘀方，對CD14/TLR4/NF-κB 通路中部分指標表達具有良好的調(diào)控效果，利于控制UC病情進展。沈洪等[5]指出，在降低 Toll 樣受體 4(TLR4)的表達，抑制NF-κB活化方面，清腸化濕方較SASP組優(yōu)，因此，認為抑制TLR4/NF-κB信號通路及炎癥細胞因子、控制炎癥反應(yīng)有可能是清腸化濕方在清腸化濕方治療中的一種機制。趙增強[6]觀察半夏瀉心湯對UC大鼠結(jié)腸組織中核轉(zhuǎn)錄因子κB p65(NF-κB p65)、NF-κB抑制蛋白α(IκB-α)及Toll樣受體4(TLR4)表達的影響，半夏瀉心湯可下調(diào)UC大鼠結(jié)腸組織中NF-κB p65、IκB-α及TLR4m RNA及蛋白的表達。李晨等[7]以UC大鼠為例，對其使用芍黃安腸湯后，觀察其對大鼠TLR4/髓樣分化因子 88(MyD88)/核因子-κB(NF-κB)信號通路的作用影響，結(jié)果顯示出芍黃安腸湯可以通過抑制TLR4表達，來干擾MyD88引發(fā)信號通路下游的基因表達，阻滯NF-κB活化，減少炎性因子的釋放，控制炎癥反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，楊玲等[8]同樣以UC大鼠為例，對其使用隔藥灸，通過觀察隔藥灸對大鼠結(jié)腸黏膜 MyD88/TRAF6 表達的影響，結(jié)果顯示出隔藥灸可以有效降低大鼠結(jié)腸黏膜MyD88、TRAF6 的表達，表示隔藥灸可以通過抑制MyD88、TRAF6 的表達，達到控制炎癥反應(yīng)的目的。鄒娟等[9]以UC模型大鼠為例，使用潰結(jié)靈后，探究其對大鼠結(jié)腸黏膜泛素-蛋白酶系統(tǒng)組分基因、蛋白表達的影響，結(jié)果顯示出潰結(jié)靈的使用，可有效抑制E3RSIkB表達，避免IκB的泛素化降解，阻滯NF-κB活化，緩解炎癥反應(yīng)，最終達到治療UC的目的。可以看出，干預(yù)NF-κB 抑制蛋白(IκB)/E3RSIkB/NF-κB 通路是潰結(jié)靈在UC治療中的作用機制之一。

朱向東等[10]觀察痛瀉要方對UC模型大鼠結(jié)腸黏膜細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1(ERK1)、ERK2 基因表達的影響,痛瀉要方高劑量組、中劑量組ERK1、ERK2 基因的相對表達量均較模型組升高。痛瀉要方對 TNBS/乙醇法 UC 大鼠模型結(jié)腸黏膜 ERK1、ERK2 基因的相對表達量有上調(diào)作用，提示痛瀉要方治療作用可能與 ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活有關(guān)。李姿慧等[11]探討脾虛濕困型UC大鼠結(jié)腸組織中ERK、促分裂素原活化p38蛋白激酶(p38MAPK)蛋白表達的變化及參苓白術(shù)散的干預(yù)作用，參苓白術(shù)散組大鼠結(jié)腸組織 ERK、p38MAPK 的表達與柳氮磺嘧啶組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義。脾虛濕困型 UC 大鼠結(jié)腸組織 ERK、p38MAPK 表達明顯增強，參苓白術(shù)散治療可顯著降低其 ERK、p38MAPK 的表達水平保護腸黏膜。此外，還有JAK / STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，李斌等[12]發(fā)現(xiàn)烏梅丸可能通過抑制結(jié)腸黏膜組織 IL-6 /JAK/STAT3 信號通路的異常活化治療UC。甘麗萍等[13]報道潰結(jié)靈具有增STAT5 表達的作用。

2 調(diào)節(jié)細胞因子水平

一般情況下，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)患者機體血清細胞因子失衡狀況，達到維持細胞因子平衡、改善腸道穩(wěn)態(tài)的目的，從而保護患者腸道內(nèi)環(huán)境，減少炎癥損傷程度。IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等，都是促炎癥細胞因子，已被公認是介導(dǎo)UC發(fā)病的重要細胞因子。另外，IL-4、IL-10等抗炎細胞因子水平變化，直接決定著腸道正常免疫功能[14]。陳亮等[15]通過觀察健脾化瘀解毒復(fù)方治療UC的臨床療效，證實經(jīng)健脾化瘀解毒中藥復(fù)方治療的患者血清中TNF-α、TGF-β1水平顯著下降、EGF含量顯著上升, 明顯改善UC患者的臨床癥狀, 促進潰瘍愈合。甘草瀉心湯聯(lián)合西藥治療UC患者能夠顯著降低血清IL-8、IL-17、IL-23及TNF-α，升高IL-10,臨床療效優(yōu)于單純使用西藥組[16]。提示中藥可以調(diào)整炎性因子的失衡狀態(tài)，預(yù)防UC復(fù)發(fā)。趙建勛等[17]探討自擬中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸對UC IL-10、IL-18的影響：與柳氮磺吡啶組檢測的細胞因子變化對比，自擬中藥組抗炎細胞因子IL-10水平的上升和促炎細胞因子IL-18的下調(diào)更明顯。這說明中醫(yī)藥治療UC的過程中，其在細胞因子水平上更多的是發(fā)揮雙向良性調(diào)節(jié)作用，能夠同時增加抗炎因子的水平和降低促炎因子的過度表達。魯利甫[18]通過對黃芩白芍湯對UC患者的療效研究，發(fā)現(xiàn)服用黃芩白芍湯的觀察組患者顯著提高了IL-10水平,降低了 TNF-α水平，調(diào)節(jié)致炎因子和抗炎因子的平衡, 改善患者免疫系統(tǒng)功能。臧凱宏等[19]選UC大鼠為對象，予以黃芪多糖治療，結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸組織的IL-1β、TNF-α明顯下降，提示黃芪多糖有助于控制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障功能，推測黃芪多糖在UC治療方面具有一定程度的作用效果。

王燕等[20]以UC大鼠為例，予以四神丸治療，發(fā)現(xiàn)本品有助于降低IL-2、IL-6水平，改善結(jié)腸組織病理變化，減少損傷程度，以及促進IL-10水平的增高，提示四神丸在UC治療后總具有調(diào)控細胞因子平衡效果。周春和等[21]指出，椒梅連理湯有助于降低UC機體血清IL-1、IL-6、IL-4、TNF-α等炎性因子水平，避免細胞因子失衡，加速組織修復(fù)。謝晶日等[22]人指出，腸愈寧顆粒在UC大鼠治療中具有了良好的作用效果，利于增高血清IL-10含量，維持腸道正常生理功能。彭小青等[23]在研究中指出，結(jié)腸寧的使用，可以促進血清及腸黏膜組織IL-10含硫量的增加、IFN-γ含量的降低，以及積極調(diào)控IL-4、IL-2含量變化，以維持Th1/Th2細胞處于平衡狀態(tài)，增強機體免疫功能，保護腸粘膜，減少損傷。柳越冬等[24]在研究中以UC大鼠為例，予以優(yōu)化潰結(jié)方，探究其對UC大鼠表皮生長因子(EGF)的影響及其具體作用機理，發(fā)現(xiàn)模型組EGF水平明顯降低，但較對照組高，表示優(yōu)化潰結(jié)方對UC大鼠模型結(jié)腸組織EGF水平具有良好的促進效果，利于增加結(jié)腸組織EGF水平。陳宇等[25]也在研究中發(fā)現(xiàn)，健脾解毒化瘀方有助于增加IL-10及EGF水平，降低IFN-γ及TNF-α水平，效果優(yōu)于柳氮磺胺吡啶，可以作為治療UC的有效方案之一。

3 修復(fù)損傷的腸黏膜屏障

結(jié)腸上皮黏膜屏障功能受損，是導(dǎo)致UC發(fā)生的重要病因。翟金海等[26]選取TNBS/乙醇造模后的UC大鼠為實驗對象，對其使用清腸化濕方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此處方能夠有效降低UC大鼠結(jié)腸組織TNF-α含量、Claudin-1蛋白表達及Claudin-1 mRNA表達，因此，認為清腸化濕方的使用，有助于控制UC大鼠結(jié)腸組織炎癥反應(yīng)，進而延緩病情的進一步發(fā)展，積極促進Claudin-1 mRNA的表達，以及降低Claudin-1蛋白的損傷。另外，潘燕等[27]以UC為例，予以八味錫類散灌腸治療，經(jīng)過一段時間的觀察、分析，發(fā)現(xiàn)用藥后的UC黏膜TLR4、NF-κB水平較用藥前明顯下降，而Claudins表達則呈升高趨勢發(fā)展，與此同時，UC黏膜愈合度顯著增高，由此得知，八味錫類散灌腸在UC治療中具有一定的可行性、有效性，利于改善UC臨床轉(zhuǎn)歸，出現(xiàn)此種情況的原因可能與八味錫類散灌腸積極調(diào)控炎性因子表達、增強結(jié)腸黏膜膜屏障功能等作用有關(guān)。陳建等[28]指出，黃芩苷在UC治療方面具有良好的效果，主要體現(xiàn)在上調(diào)腸上皮細胞ZO-1mRNA、蛋白的表達、阻滯緊密連接蛋白ZO-1結(jié)構(gòu)破壞、促進腸上皮細胞增殖、降低IL-6及TNF-α水平、促進炎性細胞遷移等方面。劉世舉等[29]觀察清熱利濕解毒方對濕熱蘊結(jié)UC模型大鼠腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)的影響和其對UC的治療效果，發(fā)現(xiàn)清熱利濕解毒方能明顯改善UC大鼠結(jié)腸形態(tài)、降低黏膜損傷指數(shù)、降低血清TNF-α、IL-8含量，與美沙拉嗪具有等效性。柳文等[30]以三硝基苯磺酸(TNBs)誘導(dǎo)UC大鼠為例，予參青粉灌胃治療后，將其設(shè)定為模型組，發(fā)現(xiàn)UC大鼠結(jié)腸黏膜低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達明顯增高，在此基礎(chǔ)上，深入分析參青高、中、低劑量組大鼠的結(jié)腸黏膜HIF-1、VEGF免疫組化指數(shù)、相對mRNA表達變化情況，發(fā)現(xiàn)以上指標均呈下降趨勢發(fā)展，提示參青粉的使用，利于下調(diào)UC大鼠HIF-1、VEGF的表達，以及促進腸道缺氧環(huán)境、腸道屏障的恢復(fù)，進而達到治療目的。劉思邈等[31]對實驗性UC模型大鼠予以清胃理腸膠囊，探究其對細胞因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠血清IL-2及IL-8水平明顯降低，且有助于減少組織壞死及促進水腫消退，進而減輕炎癥反應(yīng)，保護結(jié)腸黏膜。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群

在UC發(fā)病過程中，腸道菌群占有重要地位。以往研究指出，大部分UC患者存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，表現(xiàn)為致病菌增多、正常細菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌)，隨著致病菌的不斷增多，導(dǎo)致相關(guān)腸毒素含量也隨之增加，進而造成腸上皮細胞受損，誘發(fā)腸道炎癥，而正常細菌數(shù)量的改變，也會對腸上皮細胞能量代謝產(chǎn)生不良影響，損害腸上皮細胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[32]。經(jīng)過相關(guān)研究的深入分析，發(fā)現(xiàn)UC患者體內(nèi)正常細菌數(shù)量明顯減少，二人有害細菌數(shù)量則顯著增多,提示腸道菌群參與UC的發(fā)生、發(fā)展[33]。陳勇華等[34]將UC患者予以黃芩湯輔助柳氮磺吡啶治療后，測定患者結(jié)腸黏膜菌群，發(fā)現(xiàn)治療組菌群失調(diào)改善程度較對照組優(yōu)，患者結(jié)腸黏膜雙歧桿菌及乳酸菌數(shù)量顯著增加,大腸桿菌數(shù)量降低，有效改善UC患者機體免疫功能及結(jié)腸黏膜菌群，從而恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)，提示黃芩湯在治療UC中與調(diào)整腸道菌群可能存在聯(lián)系。李哮天等[35]利用加味柴芍六君顆粒(柴胡、白芍、陳皮等)治療UC患者的研究中，選取了腸道菌群中具有代表性的2種致病菌(腸球菌、大腸桿菌),2種有益厭氧菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)，發(fā)現(xiàn)加味柴芍六君顆粒治療組腸球菌屬、大腸桿菌屬明顯下降，有益菌雙歧桿菌屬、乳桿菌屬明顯增加，從而提高了UC患者的臨床療效。周正等[36]以UC小鼠模型為例，予以馬齒莧多糖治療，探究其對腸道菌群失調(diào)的影響，發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖有助于增加正常細菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)數(shù)量,以及減少有害細菌(腸桿菌、腸球菌)，以達到維持小鼠腸道菌群平衡的目的，提示中藥馬齒莧多糖可以作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑調(diào)整腸道菌群失調(diào)。

趙秋楓等[37]對復(fù)發(fā)性UC予以半夏瀉心湯治療，發(fā)現(xiàn)正常細菌(乳酸菌、雙歧桿菌)數(shù)量較治療前明顯增加，提示半夏瀉心湯治療UC的機理可能與調(diào)整腸道菌群有關(guān)。姚惠等[38]對UC予以益氣愈潰湯聯(lián)合美沙拉嗪方案，發(fā)現(xiàn)治療后患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量增加程度高于單獨用藥組，提示益氣愈潰湯的使用，利于腸道菌群紊亂狀態(tài)的改善，進而達到UC患者治愈目的。詹原泉等[39]也指出，腸炎清的使用效果尤為顯著，利于抑制腸黏膜損傷，受損腸黏膜的修復(fù)及腸道菌群失調(diào)的改善。中藥化學(xué)成分豐富，中藥復(fù)方更具多種藥效作用。

通過總結(jié)他人研究成果，得知中藥在UC治療方面具有顯著的效果，利于調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡，進而直接/間接地改善腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象。

5 結(jié)語

UC具有病程長、難治愈、易復(fù)發(fā)的臨床特點，其發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。中醫(yī)藥治療UC有自己的獨特優(yōu)勢，實踐證明，較西醫(yī)治療方法，中藥治療UC患者具有安全有效、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢。目前，中醫(yī)藥治療UC的作用機制主要從調(diào)節(jié)免疫、控制炎癥、保護腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌等方面來研究，其中以細胞因子的調(diào)節(jié)方面實驗研究較多。臨床研究大多采用口服中藥聯(lián)合灌腸或者口服中藥輔助西藥治療UC患者，從機制方面證實了其療效優(yōu)于單純使用西藥治療。這些研究為中醫(yī)藥治療UC提供了大量理論依據(jù)，但相關(guān)研究也存在各種亟待解決的問題，中醫(yī)辨證分型在臨床上分散不集中，沒有形成統(tǒng)一的認識標準，研究選擇方藥較雜亂。同時中藥復(fù)方成分復(fù)雜，很難得到統(tǒng)一而客觀的結(jié)論，對單味中藥及其有效成分的作用機制研究較少，因此，建議深入探究有效中藥單體有效成分治療UC的作用機制。隨著臨床研究理論的探討，開展更加科學(xué)嚴謹?shù)膶嶒炑芯吭O(shè)計和病證結(jié)合的相關(guān)研究探討，將進一步提高中醫(yī)藥對UC的認識及診治水平并促進新藥的開發(fā)，從而凸顯中醫(yī)藥治療UC的優(yōu)勢，讓其更好地指導(dǎo)臨床實踐。