地中海貧血造血干細胞移植后可逆性后部腦病綜合征2例并文獻復習▲

蘇霞云 吳梅青 黃 睿 韋杰敏 李橋川

(廣西醫科大學第一附屬醫院血液內科，南寧市 530021，電子郵箱：suxiayun@sohu.com)

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是唯一能夠治愈重型地中海貧血的方法，但移植后的并發癥嚴重影響其療效[1]?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)是allo-HSCT少見的神經系統并發癥，不及時診治可危及患者生命[2]。本研究報告2例地中海貧血allo-HSCT后PRES并文獻復習，為及時診治PRES提供經驗。

1 臨床資料

病例1，女童，7歲，于2009年確診為地中海貧血，于2016年12月28日開始接受同胞allo-HSCT治療。預處理方案為白消安、環磷酰胺、抗胸腺細胞球蛋白、氟達拉濱。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)預防方案為環孢素、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤。2017年1月9日回輸供者造血干細胞。1月30日(即移植后21 d)出現急性GVHD，調整環孢素為他克莫司，應用甲強龍、巴利昔單抗和甲氨蝶呤治療GVHD。3月8日(即移植后58 d)患兒出現頭痛，測血壓152/98 mmHg，此后反復出現全身肌肉抽搐、兩眼上翻、意識障礙、大小便失禁。顱腦MRI提示：兩側枕頂葉、右側額葉可見多發斑片狀T1等信號T2稍高信號，液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列高信號影。顱腦CT未見異常。經多學科會診診斷為PRES。立刻停用他克莫司，應用甲強龍、嗎替麥考酚酯和CD25單克隆抗體聯合治療GVHD，給予地西泮聯合苯巴比妥鎮靜、硝普鈉控制血壓，間斷給予甘露醇或白蛋白脫水。經治療后患兒癥狀逐漸緩解，3月25日給予他克莫司預防GVHD，4月7日復查顱腦MRI及CT均未見異常，移植后18個月停用他克莫司。隨訪至2018 年9月，患兒無類似癥狀再發。

病例2，男童，7歲，于2011年確診為地中海貧血，于2017年12月28日開始接受非親緣allo-HSCT治療。預處理方案為白消安、環磷酰胺、抗胸腺細胞球蛋白和氟達拉濱，GVHD預防方案為他克莫司、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤。2018年1月8日回輸外周血干細胞。1月19日(即移植后11 d)出現急性GVHD，給予他克莫司、甲強龍、嗎替麥考酚酯和巴利昔單抗聯合治療GVHD。2月9日(即移植后32 d)患兒出現全身肌肉抽搐、意識障礙，伴雙眼向上凝視、小便失禁，測血壓160/110 mmHg。行頭顱CT提示右側枕頂葉斑片狀低密度灶，頭顱MRI提示兩側額頂枕葉皮層下腦回狀或斑片狀T2加權成像及FLAIR序列高信號影，T1加權成像呈等、稍低信號，邊緣模糊，相應腦回稍腫脹。經多學科會診后診斷為PRES。停用他克莫司，應用甲強龍、嗎替麥考酚酯和CD25單克隆抗體聯合治療GVHD，給予地西泮鎮靜、硝苯地平聯合福辛普利降血壓、間斷白蛋白脫水治療。經治療后患兒癥狀逐漸緩解，2月28日給予環孢素預防GVHD。隨訪至2018年9月，患兒仍在使用環孢素預防GVHD，無類似癥狀再發。

2 討 論

PRES于1996年由 Hinchey等[3]首次報道，表現為典型的急性神經系統癥狀和可逆性皮質及皮質下血管源性腦水腫[2]。PRES是allo-HSCT少見的移植相關并發癥，其機制尚未完全闡明，可能與高血壓和藥物毒性等有關[2，4-6]：(1)嚴重的高血壓導致腦血管自動調節障礙，隨后出現大腦高灌注并血管損傷、血腦屏障受損和血管源性腦水腫；(2)細胞毒性藥物及免疫抑制劑可直接損傷血管內皮細胞，導致大腦低灌注和腦缺血。雖然PRES通常是可逆的，但診治不及時可導致危及生命的并發癥和永久性神經損傷[6]。

PRES主要表現為癲癇發作、意識障礙、頭痛、視覺障礙等急性神經系統癥狀。PRES癥狀的發生頻率因不同的研究樣本量和人群而不同，其中以癲癇發作多見，其發生率為60%～75%，其次為意識障礙、頭痛及視覺障礙等。PRES的癥狀通常在治療后1周改善，臨床癥狀的恢復早于影像學表現[2，4，6]。文獻報告，成人allo-HSCT后發生PRES的中位時間為30 d，82%的病例發生在100 d內[6]。本組2例PRES均發生在allo-HSCT后100 d內，有抽搐、意識障礙和頭痛等表現，與文獻報道相似。

影像學檢查對PRES的診斷有重要意義。PRES最具特征的影像學異常是雙側大腦半球皮質及皮質下血管源性水腫，病灶主要發生在頂枕葉(50%～95%)，其次為額顳葉(50%)，基底節、腦干、小腦等區域亦可受累[6]。CT對腦出血有診斷優勢，但在PRES診斷上不如MRI敏感性高，超過一半的PRES患者CT結果可呈陰性。PRES典型的MRI表現為T1加權成像上等或低信號灶，T2加權成像、FLAIR上高信號灶[4，6-7]。本組2例患兒中，有1例發病時CT結果陰性，但MRI結果均為陽性。因此，臨床癥狀考慮PRES者應盡快行MRI以明確診斷[7]。

識別PRES發生的危險因素有助于及時診治PRES。相關研究表明，移植后PRES的發生與GVHD、高血壓、鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)、細胞毒性藥物及原發病等有關[6，8]。GVHD可通過激活供者T細胞和釋放促炎性因子損傷血管內皮細胞，進而導致PRES[8]。CNI(如環孢素或他克莫司)用于GVHD的防治，其細胞毒性可直接損傷血管內皮細胞。高CNI血藥濃度可導致PRES發生率增高，但CNI血藥濃度水平低的情況下亦可發生PRES[6]。高血壓是CNI最常見的副作用之一，可引起腦血管自動調節功能障礙，導致腦水腫，進而導致PRES[6，8-9]。另外，有學者報告血紅蛋白病患者移植后發生PRES的概率比其他疾病更高，可能是過多輸血后鐵過載損害肝功能，進而導致藥物相關神經毒性風險增高[9-10]。本組2例均為地中海貧血患兒，移植過程中使用了CNI，移植后均出現高血壓及急性GVHD，這些均為文獻報告過的PRES相關高危因素。

PRES大多是可逆的，但診治不及時可導致神經系統永久性損害甚至死亡[2，4，11]。發生PRES后應立即暫停使用CNI，調整抗GVHD方案，控制血壓，并給予鎮靜、抗癲癇及對癥治療。適當降低血壓或可阻止血管源性水腫發展為細胞毒性水腫、腦梗死甚至永久性神經功能損害。對于嚴重高血壓者，應平穩降血壓，以最初幾小時內將血壓降低25%為宜[4，6，8]。經治療癥狀緩解后繼續沿用或更換免疫抑制劑治療，大多數患者無PRES再發[8]。對于本組2例地中海貧血患兒，發病后立即停用CNI，經控制血壓、鎮靜、抗癲癇等對癥治療后病情均獲得完全緩解。

總之，allo-HSCT后出現高血壓、抽搐和意識障礙等神經系統癥狀，應及時行頭顱MRI和CT檢查明確PRES的診斷。診斷PRES后應停用CNI，并給予控制血壓及鎮靜對癥治療，以減少中樞神經系統永久性損害。