抗生素耐藥性防治措施

賈征

(唐山職業技術學院臨床醫學系，唐山 063004)

隨著抗生素的廣泛應用，其本身產生的耐藥性(Antimicrobial Resistance，AMR)也越來越成為一個全球廣泛關注的問題，2016年在杭州召開的舉世矚目的G20峰會，會議提出的影響未來全球發展的重大事件，特別指出抗生素耐藥性是對全球經濟的重大挑戰[1]，已經成為了世界各國面對的公共衛生問題。抗生素的持續使用產生了MRSA、NDM-1等“超級細菌”[2]，給人類的健康造成了威脅，由耐藥菌所引起的感染，臨床治療起來難度大，死亡率高，全球每年因為耐藥菌感染而死亡的人數有70萬人，死亡人數相當于HIV、乳腺癌和前列腺癌致死人數的總和[3]，每年僅死于多重耐藥和極度耐藥的結核病人數大約就有20萬人。據估計到本世界中葉，全球將有1000萬人死于細菌耐藥性。僅在美國，每年就有200多萬起感染是由耐藥細菌引起的，造成2萬多人死亡[4]，一線抗生素已經對這些細菌束手無策，美國醫療系統每年需要花費200億美元解決細菌耐藥性問題。英國經濟學家奧尼爾預計，到2050年全球抗生素耐藥可累計造成100萬億美元的經濟損失[5]。比如常見的淋球菌已經幾乎對所有的抗生素產生了耐藥性，人類已經接近束手無策的程度[6]，2016年9月，聯合國召開了抗生素耐藥性高級會議，體現出各國領導人已意識到抗生素耐藥性帶來的災難性后果，也給全球共同應對并解決抗生素耐藥問題帶來了新的希望[7]。

面對細菌耐藥性，我們目前能夠采取的方法遠沒有問題多，2017年，世界衛生組織發布的《關于抗菌劑的臨床開發分析》報告指出目前新抗生素的開發嚴重不足[8]，導致我們在臨床上所用到的抗生素幾乎都是20年前的老產品，我國是抗生素生產和使用大國，但是由于某些醫院的科室過于注重經濟指標，群眾用藥教育不足，藥店無處方銷售抗生素，導致我國成為了世界上抗生素濫用最嚴重的國家之一，我國的抗生素的人均使用量是美國的10倍。鑒于嚴峻的形勢，2016年14個部門制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016—2020年)》，多部門聯合行動以應對我國日益嚴峻的AMR問題[9]。

1 常見的耐藥菌株的類別

一般來說抗生素產生耐藥性是一個自然過程，人類一些做法和行為大大加速了這一自然過程，從生物遺傳學角度來看，發生的機制主要有以下兩點：一是在微生物進化過程中，基因發生突變產生耐藥性；二是微生物獲得來自其他微生物的外源耐藥基因發生基因的平行轉移而產生耐藥性。實際上，某些耐藥菌早已經客觀存在，而在使用抗生素的過程中，大部分細菌被殺死，而少數具有耐藥性的細菌，卻存活了下來，不斷生產和傳播成為“超級細菌”，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌( MRSA)和極耐藥結核分枝桿菌(MDR-TB)，現有的抗生素對付他們幾乎無效，除上述兩種細菌耐藥性比較強外，自然界還存在很多其他耐藥菌，如耐甲氧西林和萬古霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗萬古霉素的腸球菌(VRE)、多重耐藥性的鏈球菌(MDRSP)、結核分枝桿菌以及NDM-1等。如不控制抗生素耐藥的快速發展，人類可能會回到普通感冒都難對付的時代。

2 抗生素產生耐藥性的原因

2.1 對抗生素的耐藥性認識不足

抗生素的誕生號稱20世紀的十大發明，使人類的壽命平均延長了20年，正因為其在殺菌方面的良好效果，使患者在使用中對其迷信，認為抗生素是靈丹妙藥，可以解決一切問題，而且超劑量，超周期的使用抗生素，大量的使用廣譜抗生素，卻對抗生素的耐藥性知之甚少。一些患者過度治療，即使不是很嚴重的病就采取住院治療，這樣會增加獲得性感染的機會，而醫院里的所發生的相對都是一些比較嚴重的感染，細菌耐藥性發生的比率大大提高，抗感染治療的難度也大大提高，例如醫院感染常見的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)導致的死亡率，比同種細菌高出一倍多。

2.2 抗生素在農業中大量使用

人類和畜牧動物在抗生素使用上幾乎沒有區別，抗生素在動物上主要是用于預防疾病和促進牲畜的生長，增加存活率，抗生素中的70%其實是用于動物。在食用動物上的使用量已經超過了人類，由此導致的食源性疾病已經嚴重威脅了人類的健康。除食源性感染外，食品動物可能成為耐藥性轉移的儲存庫，即動物源細菌將耐藥基因傳播給人源病原菌，雖然這種轉移的量級并不清楚，因此農業中大規模的應用抗生素增加了耐藥的風險，并且波及到人類。

2.3 跨國公司對抗生素的研發投入熱情降低。

由于日益嚴重的AMR的存在，抗生素產品的生命周期越來越短，跨國藥企對抗生素開發越來越缺乏興趣，從二十世紀四十年代抗生素投入臨床到七十年代末，是抗生素行業發展的黃金時期，各種類型的抗生素層出不窮，但自 80 年代開始抗生素上市的速度明顯下降，發現抗生素的難度在逐漸提高，即使已經上市的也是基于過去的藥理基礎的改良型產品，很少有革命性產品上市，一個抗生素的誕生要10年時間，而一代抗藥菌的產生只要兩年，品種盡管多樣化，已經形成了龐大的產品群，但是新的上市的抗生素卻乏善可陳，鳳毛麟角。400億美元左右的抗菌藥物市場，幾乎被50年前的老藥所統治，尤其是我們最關注的針對耐藥革蘭陰性菌感染的抗生素近半個世紀沒有批準任何針對性的抗生素。在發達國家人類面臨的最大公眾健康挑戰，已不再是感染性疾病，而是以惡性腫瘤和心腦血管疾病為代表的非傳染性疾病。這種人類疾病譜趨勢的變化導致了跨國公司研發方向的調整，主要轉向非傳染性疾病，最終忽視了傳染病的研發。很多跨國公司砍掉了抗生素的研究部門，將研究的重點放在了上市更容易，對不良反應要求更低，以及投資回報更豐厚的領域，例如小分子靶向腫瘤藥，單抗制劑，包括神經系統藥物。2007—2017年共有約500億美元風險投資投入到醫藥研發，但投向抗生素研究的不到二十分之一。

3 如何控制抗生素所產生的耐藥性

3.1 降低抗生素的使用。

減少抗生素的濫用，可顯著降低細菌耐藥性，而且效果非常好，在臨床上做到可用可不用的情況下選擇不用抗生素，盡可能的延長現有抗生素產品的生命周期，提高抗菌效果。世界衛生組織將臨床上應用的抗生素分為3類—常規使用型、限制使用型和儲備型，常規使用性應用上限制比較少；限制使用型是比較容易產生耐藥性的抗生素；儲備型一般不容易產生耐藥性，被推薦僅用于后一道防線的治療。但臨床醫生在具體操作時會越級或超量使用[10]，在使用抗生素前有條件的情況下進行菌群的培養，針對性的選擇使用抗生素，減少廣譜抗生素的使用，同時能用口服的就不用注射[11]，能用肌注就不用靜脈注射，1997年美國FDA發布的《抗生素使用指南》規定了可以使用抗生素的疾病種類、醫師如何指導患者用藥等。2002年，美國國際開發署的合理用藥管理部門根據WHO國際合理用藥指標制定了醫院抗菌藥物使用規范，包括使用率、數量、種類、費用、時間等，為醫院管理者評估和改進醫院抗菌藥物使用提供了理論基礎[12]，FDA還發布有關文件詳細規定了抗生素使用劑量、頻率等，針對過敏性體質等特殊體質和藥物不良反應頒布了用藥規。我們國家也逐漸建立了自己的抗生素使用規范，近5年將抗生素的使用量作為醫療范圍的重要考核指標。

3.2 廣泛宣傳抗生素耐藥性

利用互聯網、手機短信、海報、宣傳欄等方式加強公眾合理使用抗生素的教育，加強人們對耐藥性的認識，減少醫患雙方在抗生素使用上的信息不對稱。教育人們在不需要時不要頻繁的、長時間的使用抗生素，藥店要嚴格的按照處方銷售抗生素，指導農民在食用動物飼養時不要過度的投放抗生素。 疫苗接種可以盡可能減少抗生素的使用，降低繼發感染的發生。另外要改善公共環境，清潔的空氣和水可以使耐藥菌在環境中的存在數量大為減少，而我們使用抗生素的機會也會減少，會延緩耐藥性產生的速度，同時減少醫療和護理過程中的感染，防止超級細菌的出現。

3.3 對抗生素的使用情況進行監測

臨床上建立常見耐藥菌的監測體系，為臨床工作人員提供抗生素合理應用的相關教育和培訓，減少群眾感染細菌的機會，預防各種獲得性醫院感染，通過免疫疫苗的使用減低感染，減低農場中牲畜抗生素的使用劑量，發明更加先進的預防和控制感染措施。嘗試建立國家抗微生物藥耐藥監測系統，用于監測抗生素對人畜腸道細菌的敏感性，并定期發布總結報告，定期向公眾報告監測結果，為細菌耐藥性的研究提供了可靠的數據[13]。同時搜集醫療機構抗生素的使用數據，監測耐藥菌株的數據，對醫療機構抗生素的使用情況進行評估。利用大數據和云計算技術收集整理細菌耐藥性方面的數據，衛生部門將搜集的抗生素使用數據、細菌耐藥性情況傳送到耐藥性監測系統，并就抗生素耐藥情況再展開信息交流[14]。

3.4 發明新的抗生素

抗生素耐藥問題愈演愈烈，而人類失去這些藥物的速度遠遠超過其替代藥物的研發速度。全球每年抗生素約有400億美元的銷售額，但只有40億美元來自專利抗生素。各國政府必須在國家層面改變這種狀況，給予更多獎勵來鼓勵新型抗生素研發，同時也要避免過度使用新產品。為了獲得新藥，首先可以用傳統及全細胞抗菌試驗發現不同來源微生物產生的抗生素，其次可以在現有抗生素基礎上進行結構修飾，開發現有抗生素的衍生物，改變現有抗生素的化學結構或開發特定抗菌基因的抑制物；三是開發抑制抗菌基因的化合物。2012年，FDA頒布安全創新法案，為鼓勵研發合格傳染病產品(QIDP)，規定用以治療嚴重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌藥品，需要在收到申請后的60d內確定是否授予其QIDP資格，QIDP享有5年市場獨占權，并可獲取優先審評和快徑通道認證資格，我們可以在抗生素的注冊中走加快審評的路線。

3.5 加強畜牧業抗生素使用的管理

抗生素生產總量的80%是用于畜牧業中動物的疾病預防，農業和水產養殖業大規模使用抗生素會加速耐藥性的產生，而耐藥性會擴散到其他動物以及人類。目前，大部分應用于人類的抗生素都已經在食用動物上使用，應采取行動限制某些非常關鍵的抗生素在動物中的使用對控制細菌耐藥性非常重要，因為動物可將耐藥菌株傳播給人類。限制畜牧行業抗生素使用，動物耐藥菌減少，就會降低其將耐藥菌傳播給人類的機會。另外，需要對在食用動物生產中抗生素的使用情況進行公示，使公眾知曉其使用量。

3.6 使用老藥、聯合用藥，嘗試用中草藥治療感染

盡管新上市的抗生素可能在1～2年內使細菌很快產生耐藥性，而一些老的抗生素卻在臨床上在對抗多重耐藥菌(MDR)方面發揮了獨特的作用[15]，但臨床上很少在無計可施的時候想到他們，因此可以重新考察這些老的抗生素的有效性和安全性以使老藥發揮新的作用，研究證明用磷霉素、多黏菌素來治療革蘭陰性菌感染效果很好；使用復方磺胺甲噁唑、四環素、氯霉素來治療革蘭陽性感染菌效果比較理想；使用氯苯吩嗪、阿莫西林-克拉維酸、二甲胺四環素來治療結核菌感染[16]，可以大大提高轉陰率。提高已有抗生素療效降低耐藥性的另一個方法是聯合用藥，聯合用藥比任何單一藥物的效果要好，避免提高單一藥物給藥劑量帶來的安全性問題，實驗室研究表明利福平聯合達托霉素 、拉氧頭孢聯合妥布霉素、頭孢曲松聯合妥布霉素 、氨基苷類聯合β-內酰胺類均對治療耐藥菌感染有較好療效。此外，也可以考慮利用其他替代的療法解決抗生素耐藥性問題。例如，中醫藥替代某些抗生素也備受關注。英國中草藥注冊局主席艾瑪·費倫特表示：中草藥在替代抗生素治療某些疾病，如復發性尿路感染、急性咳嗽、咽喉腫痛等方面將扮演越來越重要的角色，有助于減少對抗生素的依賴，并防止更廣泛的抗生素耐藥性出現。實驗證明，中藥材中的金銀黃、連翹、黃連、黃芩、蒲公英、菊花、魚腥草有很好的抗菌消炎作用，蒲地藍口服液、連花清瘟膠囊、金嗓子喉寶、清開靈口服液這些中藥抗菌消炎藥已經在臨床上應用多年，效果得到了肯定。中國中醫科學院正在對已上市的具有抗菌作用的中藥進行再評價，以形成抗生素替代治療方案。

4 小結

總之，要控制抗生素耐藥性的產生，需要多部門全員共同努力，要對大眾進行抗生素合理使用的教育，醫院不要過度使用抗生素，建立抗生素使用的考核指標，畜牧業中要限制在食用動物中使用抗生素的量，同時要加快研究新型抗生素，有效對抗已經產生的耐藥菌，同時要對制藥企業的抗生素研發給予激勵政策，相信人類依靠自己的智慧會打贏這場細菌耐藥性的攻堅戰。