多黏菌素單藥治療與聯合治療對多重耐藥鮑曼不動桿菌感染療效及安全性的分析

侯思遠，馮星火

(遼寧省人民醫院重癥醫學科，沈陽 110016)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，AB)為一種非發酵革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界，屬于條件致病菌。這種生物在一些重癥患者中可以導致嚴重的感染，包括菌血癥、肺炎、腦膜炎、尿路感染和傷口感染等，是目前公認的引起廣泛嚴重醫院感染的重要病原菌之一[1]。近年來，AB耐藥情況日趨嚴重，出現了多重耐藥(multidrug-resistant，MDR)，甚至泛耐藥(extremely drug-resistant，XDR)，全耐藥(pandrug-resistant，PDR)的情況[2]。MDR-AB導致患者死亡率增高，且面臨著抗生素選擇困難的局面，是世界公認的一大難題。

多黏菌素為一種多肽類抗生素，分為A、B、C、D、E五種，其中多黏菌素B和多黏菌素E是臨床常用的兩種多黏菌素。早在2003年，Garnacho-Montero的研究[3]已經證實了多黏菌素在MDRAB導致的呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)中的療效。也有人提出，多黏菌素聯合方案更能提高XDR-AB的細菌清除率和減少患者的死亡率[4]。我們將多黏菌素單藥治療與聯合治療對AB感染的療效和安全性數據進行meta分析，從而為臨床如何使用多黏菌素治療MDR-AB感染提供相關依據。

1 材料與方法

1.1 納入標準

(1)研究類型為隨機對照研究或隊列研究；(2)為多黏菌素單藥治療與聯合治療對MDR-AB的療效及安全性相關的研究；(3)研究結果包括臨床反應性、細菌清除率、死亡率(包括全因死亡率或感染相關死亡率)以及不良反應發生率；(4)不限語言與發表年份；(5)MDR定義為一種微生物對三類或三類以上抗菌藥物同時耐藥；(6)臨床反應性定義為治療結束時消除或部分改善感染的癥狀和體征；(7)細菌清除率定義為治療結束時培養結果為陰性。

1.2 文獻檢索

檢索數據庫包括Cochrane圖書館、EmBase、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫。檢索時間范圍為自建庫到2018年9月。英文檢索詞為“colistin”，“polymyxin”，“Acinetobacter baumannii”，“multidrugresistant”，“extremely drug-resistant”，“carbapenem-resistant”；中文檢索詞為“多黏菌素”，“鮑曼不動桿菌”，“多重耐藥”，“泛耐藥”，“耐碳青霉烯類”。兩名研究者獨立地根據納入標準確定納入研究，完成后進行互相核對，分歧通過討論解決。

1.3 數據提取

我們提取納入研究的作者姓名、發表年份、研究地點、研究類型、微生物類型、感染部位、納入研究的樣本量、性別、年齡、APACHEⅡ評分、多黏菌素給藥方案、多黏菌素聯合方案、兩組的臨床反應性、細菌清除率、死亡率、不良反應發生率等。

1.4 數據統計

使用Review Manager 5.3進行meta分析，計算比值比(odds ratio，OR)和95%置信區間(confidence intervals，CI)，P＜0.05表示有統計學意義。運用I2統計檢驗評估納入研究數據之間的異質性，如果I2＞50%，表示存在明顯的異質性，采用隨機效應模式分析，如果I2＜50%，表示納入的數據不存在異質性，則采用固定效應模式分析。

2 結果

初步檢索我們共得到781篇相關文獻，經過逐層篩選后，最終納入了12篇符合納入標準的臨床研究[5-16]。12篇文獻中有4篇為隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)，2篇為前瞻性研究，6篇為回顧性研究，5篇文獻報道的為碳青霉烯類耐藥(carbapenem-resistant，CR)的AB，4篇為MDR-AB，3篇為XDR-AB，感染類型包括VAP、菌血癥、皮膚軟組織感染、腹腔內感染、泌尿道感染、中樞神經系統感染等。多黏菌素給藥劑量為200～300mg/d，或每日2.5～5mg每公斤體重，分為2～3次靜脈給藥，所有的多黏菌素均為多黏菌素E，聯合方案有替加環素、碳青霉烯類、利福平、磷霉素、舒巴坦、萬古霉素等多種聯合方案。納入研究的具體信息見表1。

9篇文獻共727名患者進行了臨床反應性的分析，meta分析顯示，各研究間異質性不明顯(I2=47%)，采用固定效應模式，多黏菌素聯合治療方案得到臨床反應性優于多黏菌素單藥治療(OR=0.82, 95%CI: 0.58～1.15)，但兩組并無統計學差異(P=0.24)，見圖1。

10篇文獻共計904名患者進行了細菌清除率的分析，meta分析顯示，各研究間異質性不明顯(I2=29%)，采用固定效應模式，多黏菌素聯合治療方案對MDR-AB的細菌清除率明顯優于多黏菌素單藥治療，結果有統計學差異(OR=0.54, 95%CI:0.39～0.74,P=0.0001)，見圖2。

案方療治合聯 量劑日每素菌黏多素環加替g 300m平福利g 300m,舒類烯霉平青坦福碳巴利g/kg g 5m 200m素霉古萬g) 300mg(＞70kg)0k＜7 g(0m 20//舒諾西環林酮米芐哌，氨坦孢坦，巴頭巴素舒g/kg 5m坦巴舒g/kg 5m碳利糖，，基素類氨環烯，加霉平類替青福苷g 200m巴/舒碳利哌氨坦，，孢，巴林 素類頭坦/舒西 環烯，巴林芐 加霉平/舒西氨坦g g/kg替青福酮芐300m 5m 2.5～素霉磷g/kg 5m青碳，坦類巴烯舒霉g 300m g 或225m合分聯24±7評ⅡHE APAC單23±7藥20.1±6.8 18±4.9 18.6±6.9 17.9±7.1供提未 供提未16±6 19±6.4 24.9±5.9 26.7±6.7 35)27(18～36)22(14～供提未 供提未16.5±4.7 14.5±3.1 6.24 17.73±23±6.4 21.9±7.9供提未 供提未)聯27/15合/女(男別藥息性 單47/29信本基的究合研 聯56±13入1 納)(歲表齡 藥年單58±17相軟系機膚樞吸皮中呼，，位 ，炎染部 癥肺感染染 血性織感感 菌關組統14/7 16/6 58±23 63±17炎肺性關相機吸呼141/73 21/15 59.1±19.6 58.3±20.5癥血菌67/37 70/35 62±15.1 61±15.7腹，性癥關血相菌機，染吸炎感呼肺腔19/10 16/12 54±14.8 63±11.6,炎肺性關相機癥吸血呼菌13/6 12/10 57.0±16.5 62.5±17.5炎肺性關相機吸呼18/19 36/16 89)63(20～96)52(19～炎肺性關相機吸呼19/14 44/24 77)61(64～74)60(49～膚 感樞皮腹系中，，尿，染染泌癥感感，血染道織染菌感吸組感，統呼軟腔染系15/5 12/7 56.9±18.7 56.6±14.3炎肺性關相機吸呼31/20 2.8 18 51.71±肺性關癥相血機菌吸，呼炎20/27 24/23 67.4±17.2 69.2±16.3尿 感中泌軟流，染，膚血染感染皮，感統感，染腔系道染感腹經吸感織，神呼系組染樞26/27 7/10 59.6±20.5 59.8±21.5炎肺性關相機吸呼物生微 究類型研點研究地間發表時者作一第類菌烯桿霉動青不碳曼耐鮑性顧回2018西牙班at Am類菌烯桿霉動青不碳曼耐鮑機對照隨其耳2013土Aydemir曼 曼鮑菌 鮑菌藥桿 藥桿耐動 耐動泛不 泛不性顧 照回機對隨其 利耳 大2014土2013意Batirel Durante goni an-M類菌烯桿霉動青不碳曼耐鮑性瞻前牙班2013西Garnacho -M on tero菌桿藥動耐不重曼多鮑性顧回國2009韓Jang菌桿藥動耐不重曼多鮑性顧回其耳2014土Kalin菌桿藥動耐不重曼多鮑性瞻前牙班2014西pez-Ló Cortés菌桿曼藥動 鮑菌耐不 藥桿重曼 耐動多鮑 泛不性機對照顧隨 回其臘 耳2018希2012土Makris Simsek類菌烯桿霉動青不碳曼耐鮑機對照隨國2014泰phat Sirijatu類菌烯桿霉動青不碳曼耐鮑性顧回其耳2015土az Yilm

11篇文獻共計1076名患者報道了死亡率的數據，部分研究的死亡率為院內死亡率，部分研究為28或30d死亡率，我們均歸納為患者的全因死亡率進行分析。聯合治療組共611名患者，死亡314人(51.4%)，單藥治療組共465名患者，死亡247人(53.1%)。經過meta分析，各研究間異質性不明顯(I2=10%)，采用固定效應模式，多黏菌素單藥治療與聯合治療對MDR-AB的全因死亡率之間對比分析，無明顯統計學差異(OR=1.15, 95%CI: 0.88～1.50,P=0.3)，見圖3。

我們進一步分析感染相關死亡率，共有5篇文獻包含426名患者報道了感染相關死亡率的數據，meta分析顯示，各研究間異質性不明顯(I2=0%)，采用固定效應模式，多黏菌素聯合治療能明顯減少MDRAB感染相關死亡的發生，與多黏菌素單藥治療相比有明顯的統計學差異(OR=1.62, 95%CI: 1.05～2.49,P=0.03)，見圖4。

關于多黏菌素單藥治療與聯合治療安全性，我們對治療期間發生不良反應的患者數進行匯總分析，報道的不良反應多為腎毒性、肝毒性以及中樞神經毒性，我們將不良反應的meta分析分為以上三個亞組。結果顯示：總的不良反應發生率(OR=1.05,95%CI: 0.78～1.43,P=0.48)，腎毒性發生率(OR=1.19,95%CI: 0.83～1.72,P=0.35)，肝毒性發生率(OR=0.83,95%CI: 0.47～1.47,P=0.51)以及中樞神經毒性發生率(OR=0.53, 95%CI: 0.06～4.85,P=0.58)，兩組均無明顯的差異，見圖5。

3 討論

Meta分析是客觀評價某一問題的最佳手段，由meta分析得出的結論通常被認為是最高級別的證據。本文采用meta分析，系統評價了關于多黏菌素單藥治療與聯合治療對MDR-AB感染療效及安全性，共納入包含1162名患者的12篇研究結果，經過合并增加了樣本量，提高了檢驗效能。

圖1 多黏菌素單藥治療與聯合治療對多重耐藥鮑曼不動桿菌的臨床反應性分析

圖2 多黏菌素單藥治療與聯合治療對多重耐藥鮑曼不動桿菌的細菌清除率分析

圖3 多黏菌素單藥治療與聯合治療對多重耐藥鮑曼不動桿菌的全因死亡率分析

圖4 多黏菌素單藥治療與聯合治療對多重耐藥鮑曼不動桿菌的感染相關死亡率分析

圖5 多黏菌素單藥治療與聯合治療對多重耐藥鮑曼不動桿菌的不良反應分析

AB對現有抗生素，特別是對碳青霉烯類抗生素的耐藥性不斷增加，重新激發了使用多黏菌素治療這些感染的探索。本文研究結果表明，多黏菌素聯合方案在感染相關死亡率以及細菌清除率上明顯優于多黏菌素單藥方案，雖然在臨床反應性上，聯合方案優于單藥方案，但是并沒有統計學差異，而且對全因死亡率沒有明顯改善。在我們之前已經有一些meta分析進行了類似的研究，2014年Liu等[17]納入4篇文獻分析了多黏菌素單藥治療對比聯合治療對AB感染的療效及安全性，在臨床反應性、院內死亡率以及不良反應發生率兩組均無明顯差異，這和我們的研究結果一致，但在細菌清除率的結果上，我們和Liu等得出了相反的結論，對比他們的研究，我們共納入12篇文獻，其中4篇為RCT，文獻質量更高，樣本量更大，結果更可信。2015年，Chen等[18]納入了6篇相關文獻進行meta分析，他們得到了與Liu幾乎一致的結論，6篇文獻中的4篇和Liu納入的4篇研究完全一致，其中僅有2篇文獻為RCT研究，樣本量同樣明顯低于我們的研究。

臨床反應性包括臨床癥狀治愈以及臨床癥狀改善，前者是指感染癥狀和體征消失，后者是指感染的癥狀和體征部分改善。臨床反應性受多種因素影響，比如患者病情嚴重程度，回顧納入研究中患者的APACHEⅡ評分，評價值在14～27之間不等，在選擇抗生素方面，有些為隨機分組，但是一些回顧性分析的用藥選擇并不遵循隨機原則，Lo′pez-Corte′s的研究[12]中抗生素的選擇依據僅僅是醫生的選擇，Amat的研究[6]對兩組分組情況進行多因素logistic回歸分析，發現在聯合治療組患者中慢性阻塞性肺疾病更多而腎功能不全患者較少，兩組患者的基線情況并不是完全一致，這些因素都會對臨床反應性結果產生影響。

本文研究結果顯示，多黏菌素聯合治療與多黏菌素單藥治療相比，能獲得更好的細菌清除率，感染相關死亡率與微生物清除率結果一致，但是患者的全因死亡率，兩組并無明顯統計學差異。有研究分析AB感染的死亡危險因素包括：中性粒細胞減少癥、高APACHEⅡ評分、缺乏合適的抗生素治療、合并其他微生物感染、是否機械通氣等[19-20]。我們納入的研究中同樣存在著上述可以增加AB感染死亡率的因素，且每個研究納入患者的一般基礎狀態、APACHEⅡ評分等均不太一致，這些可能是造成微生物清除率與全因死亡率結果不一致的原因，但是我們得出在AB感染導致的相關死亡率分析中，多黏菌素聯合治療方案明顯優于多黏菌素單藥治療，從而肯定了多黏菌素聯合治療的優勢。

多黏菌素常見的副作用為肝腎毒性以及中樞神經系統毒性，尤其是腎毒性[21]。為了探討多黏菌素聯合方案是否增加不良反應發生率，我們對安全性進行了meta分析，我們對不良反應進行了亞組分析，多黏菌素聯合方案在腎毒性、肝毒性以及中樞神經毒性的發生率中均和多黏菌素單藥治療相似，兩組均無統計學差異，說明多黏菌素聯合方案并不增加患者的不良反應發生率。

雖然我們納入了12篇文獻，擁有較多的樣本量，但仍然存在著很多的限制性。第一，影響MDRAB感染患者死亡率的因素有很多，納入研究中患者一般情況很難一致，有諸多因素影響患者的臨床反應性以及死亡率，可能存在著較大的偏倚。第二，納入研究中僅有4篇為高質量的RCT，其余多為回顧性觀察研究，文獻質量參差不齊。第三，多黏菌素給藥劑量不一致，且聯合用藥方案多樣，也可能導致結果出現偏倚。

綜上所述，多黏菌素聯合方案可改善MDR-AB感染的臨床癥狀，有效清除微生物，減少MDR-AB感染導致的相關死亡率，且不增加患者的不良反應，對MDR-AB感染安全有效。當然，由于納入文獻中有大量的回顧性研究，質量偏低，本結論尚需要更多大樣本、高質量的臨床RCT研究予以證實。