抗生素濫用與超級細菌

劉丹華 編譯，張曉偉，張翀 審校

(1 中國醫科大學，沈陽 110122；2 遼寧省計劃生育科學研究院附屬醫院，沈陽 110031)

1 前言

1929年英國細菌學家弗萊明首次發現一種能有效抑制細菌生長的物質，并命名為青霉素。隨后在第二次世界大戰期間，費萊明與另外兩位科學家—弗洛里和錢恩經過艱苦努力，將青霉素提純并制成了能有效抵御細菌感染的物資藥品。由此，抗生素在人類歷史上成為了對抗疾病的最有利武器。在過去的半個多世紀里，科學家們發現了近萬種抗生素，不過絕大多數抗生素毒性太大，真正適合作為治療人類或牲畜疾病的藥品不到百種。

近百年來，抗生素已經成為現代醫學的基石，被用于治療一系列疾病和器官移植、化療等許多現代醫療程序的預防或支持用藥。抗生素的發現是20世紀平均預期壽命大幅上升的主要原因之一，我們經常把它們看作一種萬能藥。一個沒有有效抗生素的世界對于許多人來說簡直不可思議，因為這對健康、社會和經濟均會產生巨大影響。然而，由于抗生素的濫用和細菌耐藥性的增加，這個噩夢正在變成現實。當細菌對抗生素的耐受性提高，進而導致抗生素不敏感和無效，并最終生存下來，就會產生耐藥性。細菌在環境中無處不在。它們是適應性極強的有機生命體，大約35億年的進化賦予了細菌顯著的進化能力，具有對環境條件作出反應的非凡能力。每當引進和使用一種新的抗生素，細菌就會進化出如何抵抗這種藥物的耐藥機制。

即使謹慎使用抗生素，細菌也會產生耐藥性，而不合理地濫用抗生素則加快了細菌耐藥的進程。抗生素在殺滅細菌的同時，也起到了篩選耐藥細菌株的作用。隨著細菌DNA的突變，少部分細菌產生新的耐藥基因，它們在抗生素造成的生存壓力下存活下來并繼續繁殖，久而久之，耐藥細菌就會越來越多，造成抗生素失去治療效果。因此，如果過多的把抗生素用在不必要的地方，就會增加環境中的細菌接觸到抗生素的機會，從而加快耐藥細菌的蔓延。

濫用抗生素致使大量耐藥菌產生，難治性感染越來越多。世界衛生組織指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泄、麻疹、艾滋病、結核病占85%以上，引起這些疾病的病原體對一線藥物的耐藥性幾乎是100%。抗生素耐藥性(Antimicrobial Resistance, AMR)嚴重威脅全球公共健康與經濟穩定，成為亟待解決的全球性公共衛生問題之一，抗生素耐藥性的治理迫在眉睫。

2 抗生素濫用現狀

盡管發達國家的醫療主管部門都在設法限制抗生素類藥品的濫用，但國際醫藥市場上抗生素的銷量仍在繼續穩步上升，全球各地濫用抗生素似乎已經成為一種司空見慣的現象。另外，制藥廠商追逐暴利的商人本性以及其與醫生之間的勾結，也是造成全球各地大量不合理使用抗生素現象難以得到遏制的根本原因。以門診中最常見的腹瀉為例，本來這類常見病可使用價格低廉的青霉素、四環素類(如強力霉素)以及喹諾酮類抗菌藥物進行治療，但現在不少國家的醫生卻使用價格昂貴的頭孢菌素類注射劑、大環內酯類新藥等新型抗生素來治療，這不僅加重了病人的經濟負擔，也造成了抗生素濫用。

美國雖然是世界上藥政管理最嚴格的西方發達國家，但也同樣存在抗生素濫用問題。盡管從總體上看，美國并不是濫用抗生素情況最嚴重的西方國家，但該國市場上某些喹諾酮類抗生素產品銷量遠比其他國家要高。以環丙沙星為例，很多美國人知道環丙沙星的大名，并認為它是一種高效、低毒的“萬能抗菌藥”，具有從腹瀉、咽喉腫痛、肺部感染的治療到防止恐怖分子的生化襲擊等多個用途。

在歐洲，一些南歐國家的細菌耐藥性比北歐國家更為嚴重，細菌耐藥率在斯堪迪納維亞半島最低，而在地中海國家則最高。比如，在大多數北歐國家，對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌(PNSP)分離率不到5%，而在南歐的一些國家，如塞浦路斯、法國和羅馬尼亞則已＞25%。這可能與其相關的衛生服務管理體制不同有關，如是否允許抗生素在柜臺零售的相關政策。與北歐國家相比，南歐、地中海和東歐國家抗生素的使用率較高。

日本作為亞洲唯一的一個發達國家，其抗生素的銷量同樣十分可觀，尤其頭孢菌素類用量驚人。其中緣由是：日本醫生在為病人開抗生素處方時，最多可獲得的比例占藥品零售價格的24%，而眾所周知的是，日本藥品的價格是非常昂貴的。世界衛生組織官員認為，無論在發達國家抑或廣大發展中國家，抗生素均占不合理用藥的首位。而豐厚的回報則可能是驅使全球抗生素用藥量大增的主要因素。

實際上，抗生素在低收入和中等收入國家的使用率持續上升。在中國(2012年，發布限抗令)，印度和巴基斯坦等國，抗生素通常不需要處方就可以輕易買到，這在一定程度上導致了普通民眾濫用、誤用抗生素。而當地的醫生在治療病人時就不得不使用藥效更強的抗生素，這再度導致了病菌產生更強的抗藥性。正是由于藥物的濫用，使病菌迅速適應了抗生素的環境，各種超級病菌相繼誕生。過去一個病人用幾十單位的青霉素就能活命，而現在，相同的病情，幾百萬單位的青霉素也沒有效果。由于抗生素無法控制耐藥菌引起的感染，最終導致病人死亡。

中國是世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一，抗生素用量約占全球用量的一半，其中52%為獸用，48%為人用；每年＞5萬噸抗生素被排放進入水土環境中，臨床上也出現了大量抗生素不及時停藥、超量使用、頻繁更換抗生素種類、不對癥使用或未嚴格規范使用的抗生素濫用情況。醫學研究者指出，每年在全世界大約有50%的抗生素被濫用，而中國這一比例甚至接80%。

在印度、南非這樣貧困而且人口眾多的國家,抗生素仿制藥非常受醫生和病人的歡迎，主要是其價格低廉。以印度為例，該國政府為讓廣大窮人看得起病，吃得起藥而大力扶持本國抗生素仿制藥的生產。幾十年里，印度抗生素仿制藥迅猛發展，仿制藥泛濫也是造成抗生素市場畸形繁榮的另一不容忽視的因素。

濫用抗生素不僅造成藥物的浪費和醫療費用支出的增加，更嚴重的后果是細菌耐藥現象的發生。最有說服力的例子是，過去幾十年來，上市新藥的“壽命”似乎越來越短。在20世紀60年代上市的抗生素平均壽命都有十幾年，而90年代后上市的新抗生素往往用不了2年，臨床即有新的耐藥菌株產生的報告，即使在90年代末曾被國際藥學界視為是“對付耐藥菌株的最后一道防線”的萬古霉素,現在也已有了耐藥菌株。

3 超級細菌

超級細菌(superbug)不是特指某一種細菌，而是泛指那些對多種抗生素具有耐藥性的細菌，它的準確稱呼應該是“多重耐藥性細菌”。基因突變是產生超級細菌的根本原因。細菌耐藥性的產生是臨床上廣泛應用抗生素的結果，而抗生素的濫用則加速了這一過程。抗生素的濫用使得處于平衡狀態的抗菌藥物和細菌抗藥性之間的矛盾被加劇，具有耐藥能力的細菌也通過不斷的進化與變異，獲得針對不同抗菌藥物耐藥的能力，這種能力在矛盾斗爭中被不斷強化，細菌逐步從單一耐藥到多重耐藥甚至泛耐藥，最終成為耐藥超級細菌。

3.1 超級細菌的種類

多重耐藥菌日益增多，目前被特別關注的超級細菌主要有：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)、萬古霉素腸球菌(VRE)、多重耐藥性結核桿菌(MDR-TB)、多重耐藥鮑曼不動桿菌(MRAB)以及最新發現的攜帶有NDM-1基因的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等。由于大部分抗生素對其不起作用，超級細菌對人類健康已造成極大的危害。

3.1.1 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)

金黃色葡萄球菌是臨床最常見的病原菌之一, 在臨床分離菌中分離率位居前列，可引起一系列的化膿性感染、食物中毒及中毒性休克綜合征等, 其化膿性感染從小的皮膚感染病變如癤、癰到嚴重的感染如組織壞死、壞死性肺炎、骨髓炎和心內膜炎等。其釋放的毒素可引起全身非特異性炎癥反應, 并導致難以控制的敗血癥, 嚴重者造成多器官功能障礙甚至死亡。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床意義尤為重要，從發現至今感染幾乎遍及全球，已成為院內和社區感染的重要病原菌之一，由于其多重耐藥性和易造成醫院感染的暴發流行，已成為臨床抗感染治療的一大難題。

3.1.2 多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)

肺炎鏈球菌是全世界肺炎發病率和死亡率的主要原因，特別是引起兒童社區獲得性感染的主要病原菌之一；也是腦膜炎、菌血癥、中耳炎和鼻竇炎的主要病原菌。由于抗生素的過度使用，肺炎鏈球菌對8-內酰胺類、大環內酯類抗生素的耐藥率在世界各地都屢創新高，且不同地區差異較大；對磺胺類、四環素類、氯霉素的耐藥率也普遍較高，甚至有耐氟喹諾酮類菌株出現。

3.1.3 萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)

萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin-resistantenterococcus, VRE)于二十世紀八十年代末第一次被分離，并迅速蔓延至整個美國、歐洲及其他地方，成為全球多數國家院內感染的主要病原菌之一。VRE耐藥譜廣，其感染多發生于危重疾病或合并多系統疾病患者，感染后藥物控制難度大，且耐藥基因可通過質粒轉移給其他革蘭陽性菌，患者病死率高，給院內感染的控制及預防多重耐藥菌株的產生帶來極大挑戰。

3.1.4 多重耐藥性結核分枝桿菌(MDR-TB)

結核病最大的威脅在于耐藥菌株的產生會致使疾病罹患率升高、病程延長、死亡率上升、治愈率降低，特別是多重耐藥結核分枝桿菌(Multiple-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)，因為至少已對兩種抗結核藥物產生耐藥性，致使疾病的控制與藥物的治療變得更為復雜。此外，便捷的現代交通為MDRTB的傳播提供了便利的條件，在流動性結核病的患者群體中，部分患者已對某些藥物產生耐藥性，這些患者在國際及地區間的往來，為MDR-TB的全球性傳播進而導致結核病的全球性大爆發埋下了隱患。結核病這一古老的傳染性疾病，已成為現代傳染病醫學研究的熱門領域，結核病亦重新成為威脅人類生命和健康的重要公共衛生問題。

3.1.5 多重耐藥鮑曼不動桿菌(MRAB)

近年來，耐藥鮑曼不動桿菌(包括多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥菌株)不斷出現，已成為院內感染重要病原體之一，嚴重威脅著患者的生命安全。隨著抗生素的濫用及有創檢查手段不斷增多，鮑曼不動桿菌耐藥情況日趨嚴重。鮑曼不動桿菌的耐藥機制多樣化且復雜，耐藥常由多種耐藥機制共存引起。

3.1.6 攜帶有NDM-1基因的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌

2008年，卡迪夫大學的研究者蒂莫西-沃爾什在一名去過印度的瑞典患者身上分離到的一株肺炎克雷伯菌中鑒定出一種新的MBL(金屬β-內酰胺酶)，命名為NDM-1(新德里金屬β-酰胺酶)。NDM-1是一種新型B類β-內酰胺酶，能夠水解碳青霉烯類抗菌藥物。隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的使用增加，攜帶有NDM-1的不敏感細菌逐漸增多。目前由于缺乏更為高效的抗菌藥物，給臨床治療帶來極大困難，造成嚴重的危害。NDM-1最初多檢出于鮑曼不動桿菌，而目前也有不少從大腸埃希菌科細菌中檢出NDM-1的報道。

鮑曼不動桿菌是臨床送檢標本檢出率較高的菌株，也是醫院獲得性感染的重要病原菌。近年來，隨著抗菌藥物的大量使用，抗菌藥物選擇性壓力的不斷增加，多藥耐藥鮑曼不動桿菌的比例也不斷上升，而NDM-1增加了它的危害性。

3.2 超級細菌耐藥機制

細菌對抗菌藥物的耐藥性是自然界的抗生現象，細菌在對抗抗菌藥物的過程中，為了免遭傷害，形成了多種防衛機制，由此產生的耐藥菌得以存活和繁殖，每一種抗菌藥物進入臨床后伴隨而來的是細菌的耐藥，即細菌在藥物高于人類接受的治療劑量濃度下能生長繁殖。這種耐藥可能與細菌的固有特性有關，也可能出現在正常敏感菌種內，通過變異或者基因轉移獲得。耐藥基因決定了各種各樣的機制使細菌抵抗特定抗菌藥物的抑制作用。

細菌耐藥分為天然耐藥(固有耐藥)和獲得性耐藥。天然耐藥是細菌對某種抗菌藥物的天然耐藥性，是始終如一的，由細菌的種屬特性所決定；獲得性耐藥是由于敏感的細菌發生基因突變或獲得外源性耐藥基因所產生的，如金黃色葡萄球菌獲得mecA基因，產生對β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥性。

細菌主要通過六種方式抵制抗菌藥物的作用：產生水解酶或鈍化酶，使抗菌藥物水解或結構改變而失活；抗菌藥物作用靶位改變或數目改變，使之不與抗菌藥物結合；改變細菌細胞壁的通透性，使抗菌藥物不能進入菌體內；通過主動外排作用，將藥物排出菌體之外；細菌分泌細胞外多糖蛋白復合物將自身包繞形成細菌生物被膜；整合子系統。這些耐藥機制中的一種就可以使細菌產生耐藥性，但它們不是相互孤立存在的，兩個或更多種不同的耐藥機制相互作用共同決定一種細菌對一種抗菌藥物的耐藥水平。

4 應對措施

以往，人們通過開發新的抗生素來解決耐藥問題，但現在開發新抗生素的速度已經遠遠趕不上細菌耐藥的腳步了，因此，通過控制抗生素使用減慢耐藥細菌的蔓延就變得非常必要。

抗生素的過度使用和濫用降低了抗生素的有效性，增加了細菌的耐藥性，這是一場國際性的公共衛生危機。抗生素耐藥性以及更廣泛的抗微生物耐藥性(AMR)的出現和蔓延率不斷上升及其對全球衛生安全的危害，使AMR成為從G7到世界衛生大會到聯合國大會的高級別政治討論的前沿。2016年G20峰會發表的《二十國集團領導人杭州峰會公報》，在最后一部分專門列舉闡述影響世界經濟的深遠因素，包括英國脫歐、氣候變化、難民、恐怖主義、抗生素耐藥性等5項。這就意味著，抗生素耐藥性的話題已經上升到了國際高度，成為一個等同于氣候變化和恐怖主義的世界性問題。

對于抗藥性這樣的無邊界威脅需要全球治理機制來減緩其出現和蔓延。這些機制可以是具有法律約束力的全球治理機制，如條約和監管標準，也可以是政治宣言、決議或準則等不具約束力的機制。

作為全球共同利益，維護抗菌效果(AME)和減輕抗微生物耐藥性(AMR)的威脅是所有國家以及相關多邊組織的責任。AMR的所有解決方案，無論是否具有法律約束力，皆是為了解決人類健康、動物健康和環境問題。提高對抗菌藥物耐藥的認識和了解，通過監測和研究加強對耐藥的認識，降低感染發生率，優化抗菌藥物使用，確保針對抗菌藥物耐藥的可持續性投入，從而成功遏制AMR的出現和傳播，這是世界衛生組織(抗菌素耐藥性)全球行動計劃的五個戰略目標。

隨著全世界對抗生素濫用逐漸達成共識，抗生素的地位和作用受到懷疑的同時，也受到了嚴格的管理。人們開始從過去簡陋的治病方式重新尋找對抗疾病的靈感。面對超級細菌的挑戰，不能投入更強大的抗生素去“鍛煉”它們，而應該是回歸原始菌落的生態競爭。在細菌菌落間，如果沒有抗生素的選擇壓力，就沒有特別“厲害”的細菌。找到一種健康和自然的療法，用人類自身免疫來抵御超級病菌的進攻，成為許多人對疾病的新共識。