鳶尾素與心力衰竭

鳶尾素(Irisin)最早是從人類及小鼠骨骼肌的Ⅲ型纖維連接蛋白5區(qū)結(jié)構(gòu)域(FNDC5)裂解得到的含112個氨基酸的多肽[1]。運動能夠增加骨骼肌中FNDC5基因表達(dá)，進(jìn)而增加循環(huán)血中鳶尾素水平[2]。研究發(fā)現(xiàn)，與骨骼肌相比，人類心肌有更高的FNDC5基因表達(dá)，能夠產(chǎn)生較骨骼肌更多的鳶尾素[3]。鳶尾素將白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪，通過肌肉組織和脂肪組織的交互作用激活產(chǎn)熱效應(yīng)，增加能量消耗[4]。

1 鳶尾素與機體能量平衡調(diào)節(jié)

能量平衡是指參與能量消耗、食物攝取以及在脂肪組織中貯存能量的代謝事件。2012年鳶尾素首次在肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)，它在調(diào)節(jié)糖、脂代謝方面有重要作用。2017年，Jang等[5]通過一項包括618名青少年(其中正常體重者370名、肥胖者248名)參與的橫斷面研究，調(diào)查了韓國青少年血清鳶尾素水平與體脂量、肥胖、糖代謝、脂代謝的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清高鳶尾素水平與體脂量、肥胖獨立相關(guān)，提示鳶尾素在機體能量貯存/消耗平衡中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；同時發(fā)現(xiàn)血清高鳶尾素水平與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖呈顯著正相關(guān)，提示鳶尾素在糖、脂代謝早期即可能扮演“代謝激動劑”的角色，代謝負(fù)荷增加時鳶尾素水平顯著上升。既往研究顯示，鳶尾素促進(jìn)胰島素合成及葡萄糖刺激的胰島素分泌；在胰島素敏感性改善的大鼠模型中血清鳶尾素過表達(dá)，從而降低血糖及血脂，提示鳶尾素可能在血糖調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。Faienza等[6]研究了96例1型糖尿病患兒[平均年齡(12.2±4.0)歲，平均患病時間(4.4±3.1)年]的血清鳶尾素水平及其與血糖調(diào)節(jié)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，與對照組相比，1型糖尿病組患兒血清鳶尾素水平顯著增高[(3.43±1.47)mg/mL 對(2.57±1.21)mg/mL,P<0.001]；血清鳶尾素水平與糖化血紅蛋白(r=-0.105,P<0.001)、血糖(r=-0.088,P<0.002)及患病時間(r=-0.129,P<0.000 1)呈顯著負(fù)相關(guān)；與胰島素每日多次注射組相比，持續(xù)皮下胰島素輸注組鳶尾素水平更高[(3.89±1.64) mg/mL對( 3.11±1.25) mg/mL,P< 0.001]，提示鳶尾素對1型糖尿病的療效有預(yù)測作用，可能成為判斷1型糖尿患者病病情嚴(yán)重程度以及血糖控制效果的良好監(jiān)測工具。

然而，攝入食物成分的不同對人體鳶尾素水平并無顯著影響。Park等[7]利用替代健康飲食指數(shù)和地中海飲食替代評分工具，研究了2009—2011年151名參與者的飲食與血清鳶尾素水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清鳶尾素水平與飲食質(zhì)量及數(shù)量無關(guān)，提示鳶尾素發(fā)揮生理作用與攝入食物數(shù)量及成分無關(guān)。

2 鳶尾素與心力衰竭

研究表明，血清鳶尾素水平可以預(yù)測急性心力衰竭患者的死亡風(fēng)險。Shen等[8]研究了161例隨訪1年的急性心力衰竭患者，探討血清鳶尾素水平與死亡率的相關(guān)性，結(jié)果顯示血清高鳶尾素水平與急性心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)(OR=1.287，95%CI：1.079～1.537，P<0.05)，推測伴隨心血管疾病或主要不良心血管事件(MACE)高發(fā)的急性心力衰竭患者中可能因存在“鳶尾素抵抗”，導(dǎo)致血清鳶尾素水平顯著升高，提示血清鳶尾素水平可能成為預(yù)測急性心力衰竭患者1年全因死亡率的分子標(biāo)志物。目前，鳶尾素的相關(guān)研究大部分集中于慢性心力衰竭。Kalkan等[9]在射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者中，研究了慢性心力衰竭晚期伴有惡病質(zhì)患者血清鳶尾素水平，結(jié)果顯示鳶尾素水平在伴有惡病質(zhì)的心力衰竭患者中顯著增高[2.6(2.2～4.4)μg/mL對 2.1(1.8～2.4)μg/mL，P=0.001]，提示鳶尾素水平可以評價慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度。

研究提示，高水平鳶尾素在慢性心力衰竭病程中可能發(fā)揮改善心功能的作用。Sundarrajan等[10]利用斑馬魚研究了鳶尾素在心臟生理活動中的作用，通過腹腔內(nèi)注射鳶尾素(0.1 ng/g、1 ng/g)可以顯著增加斑馬魚的心率和心排出量；同時觀察到利用小干擾RNA(siRNA) 技術(shù)進(jìn)行鳶尾素基因沉默，顯著消除了注射鳶尾素(10 ng/g)帶來的每搏排出量、心率、心排出量增加的心臟效應(yīng)，顯示外源性鳶尾素可以顯著改善心臟功能。不同濃度鳶尾素可能對心肌的生理效應(yīng)不同。Xie等[11]利用酵母細(xì)胞中生成的重組鳶尾素(R-鳶尾素)及人胚腎細(xì)胞(HEK)293細(xì)胞中生成的重組鳶尾素(hr-鳶尾素)，研究鳶尾素在心肌中的生理作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與陰性對照組比較，在用R-鳶尾素(50 nmol/L)處理72 h后，H9C2細(xì)胞的增殖被顯著抑制，且效應(yīng)呈劑量依賴性，即使鳶尾素在低濃度(6～12 nmol/L)時也可發(fā)揮心肌細(xì)胞增殖抑制作用；在hr-鳶尾素處理過的H9C2細(xì)胞中也觀察到同樣的生物學(xué)效應(yīng)，提示鳶尾素可能在心肌細(xì)胞的生長及分化進(jìn)程中發(fā)揮作用；研究中也觀察到R-鳶尾素(10 nmol/L及50 nmol/L)顯著增加了H9C2細(xì)胞中Ca2+水平，但是更高濃度(150 nmol/L)的R-鳶尾素并未能觀察到這種作用，提示鳶尾素可能存在劑量相關(guān)的心肌雙相作用，低濃度時對心臟發(fā)揮亞性效應(yīng)，高濃度時對心臟的效應(yīng)消失。

既往研究顯示，運動鍛煉可以增加血清鳶尾素水平。然而，多個鳶尾素相關(guān)研究表明表明，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)正常的青少年及成人進(jìn)行規(guī)律有氧運動較靜坐顯著增加血清及脂肪組織鳶尾素水平[5,12]；但是在肥胖人群中未觀察到鳶尾素在有氧運動中的變化[5,13]，推測BMI正常人群其肌肉組織主要參與鳶尾素分泌調(diào)節(jié)，而肥胖人群脂肪組織主要參與循環(huán)血鳶尾素水平調(diào)節(jié)，故肥胖人群有氧運動鍛煉后血清鳶尾素水平并無明顯改變。根據(jù)這一研究結(jié)果推測，運動鍛煉不能影響肥胖慢性心力衰竭患者的血清鳶尾素水平。然而，Lecker等[14]采用股外側(cè)肌肉活組織檢查方法研究了24例進(jìn)行有氧運動康復(fù)的男性心力衰竭肥胖患者(平均BMI為29.3±7.8)骨骼肌中的FNDC5基因表達(dá)水平。結(jié)果顯示與低運動量組比較，高運動量組FNDC5基因表達(dá)水平明顯增加(5.8±3.6 對3.3±1.4,P<0.05)，提示較大運動量的有氧運動康復(fù)訓(xùn)練可能幫助心力衰竭患者產(chǎn)生更高水平的鳶尾素，并推測HFrEF肥胖患者以及胰島素抵抗的慢性心力衰竭患者可能有更多獲益。這項研究由于存在樣本數(shù)偏少、FNDC5基因表達(dá)水平增加可能無法直接反映鳶尾素水平的增加等局限，還需要進(jìn)一步研究運動對于心力衰竭肥胖人群血清鳶尾素水平及心功能的影響。

近年來，鳶尾素在慢性心力衰竭病程中的作用機制得到深入研究。Silvestrini等[15]比較了15例HFrEF男性患者與16例射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)男性患者的血清鳶尾素水平，結(jié)果顯示HFpEF組鳶尾素與抗氧自由基能力存在顯著相關(guān)性(R2=0.234，P=0.024)；推測HFpEF患者可能為了抵消“鳶尾素抵抗”的作用，鳶尾素水平代償性升高，進(jìn)而發(fā)揮抗氧自由基作用，改善內(nèi)皮功能失調(diào)。但是該研究作為一項前驅(qū)性研究，存在樣本例數(shù)較少及鳶尾素與抗氧自由基能力的因果關(guān)系證據(jù)不足等缺陷，需要進(jìn)一步在大樣本研究中證實上述結(jié)果。目前，鳶尾素發(fā)揮生理作用的具體機制及相關(guān)受體尚未闡明。2018年Zhang等[16]在FNDC5基因敲除的鳶尾素低表達(dá)小鼠(KO)及鳶尾素基因過表達(dá)小鼠(TG)研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組野生型(WT)心肌肥厚小鼠相比，KO組心肌肥厚、間質(zhì)纖維化及心肌損傷指標(biāo)水平顯著高于WT組，而TG組心肌肥厚、間質(zhì)纖維化及心肌損傷指標(biāo)水平顯著低于WT組；通過進(jìn)一步在心肌培養(yǎng)液中添加鳶尾素干預(yù)，顯示其增加腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-失調(diào)51樣激酶1(ULK1)第555位色氨酸殘基磷酸化，提示鳶尾素經(jīng)激活A(yù)MPK-ULK1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚病程中產(chǎn)生保護(hù)性細(xì)胞自噬作用，發(fā)揮抵抗過度壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚病理作用，從而延緩慢性心力衰竭的進(jìn)展。

3 鳶尾素的未來研究展望及存在的問題

慢性心力衰竭是急性心肌梗死的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，很多急性心肌梗死后患者因存在慢性心力衰竭急性加重，出現(xiàn)生活質(zhì)量下降及預(yù)期壽命減少。研究顯示，鳶尾素能夠在梗死心肌中促進(jìn)心肌祖細(xì)胞誘導(dǎo)的心肌恢復(fù)及功能改善，提示鳶尾素可能對心肌梗死后慢性心力衰竭患者有治療作用[17]。

關(guān)于鳶尾素在心力衰竭的研究還存在如下問題：(1)鳶尾素的血漿濃度檢測取決于商用試劑的準(zhǔn)確度，不同的商用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒及鳶尾素抗體檢測的鳶尾素基線水平均不同[18]。(2)鳶尾素的高親和力特異性細(xì)胞受體還未找到，假如鳶尾素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是已知的，就可以驗證解釋很多研究提出的 “鳶尾素抵抗”概念[19]。

綜上所述，血清鳶尾素水平可用于心力衰竭的風(fēng)險評估；血清鳶尾素水平增高可能對慢性心力衰竭患者的心功能恢復(fù)產(chǎn)生保護(hù)作用，但是其在心力衰竭病程中的治療作用尚需要更多的證據(jù)支持，具體作用機制還需要進(jìn)一步研究。