非瓣膜性心房顫動卒中風險評估研究進展

非瓣膜性心房顫動(房顫)患者缺血性卒中的年發生率是非房顫患者的2～7倍，且缺血性卒中存在25%左右的隱源性卒中，其中部分患者的潛在病因為陣發性房顫[1]。因此，臨床上需要根據房顫的風險評估給予患者常規口服抗凝藥物治療，以防止血栓形成，預防栓塞事件。臨床上已有多種預測房顫血栓栓塞風險的評估標準，以區分哪些患者受益于抗凝治療。常用的房顫卒中風險評估標準有3種，分別為以臨床指征為基礎的CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分和以生物標志物為基礎的ABC評分[2-3]。隨著抗凝治療的發展，房顫卒中風險評估也有了新的補充和發展，它們與已有的房顫卒中風險評估如CHA2DS2-VASc評分相結合，可對臨床風險進行分層，也可逆向對隱源性卒中的病因進行篩查。這些新的房顫卒中風險評估分為左房(LA)/左心耳(LAA)結構和功能及其衍生數據模型、生物標志物、基因多態性等。本文介紹目前常用的幾種房顫卒中風險評估標準以及近期新發現的相關風險評估因素。

1 常用的房顫卒中風險評估標準

1.1 CHA2DS2-VASc評分

CHA2DS2-VASc評分是在CHADS2評分基礎上發展而來的，CHADS2評分是在1994年的房顫研究(AFI)以及1999年卒中預防與房顫(SPAF)研究基礎上演變而來的，CHADS2評分的主要缺點是有較高比例的患者被分入低風險組，沒有明確的抗凝治療指征，當使用CHA2DS2-VASc評分時，該比例明顯下降。與CHADS2評分相比，CHA2DS2-VASc評分增加了血管性疾病、性別和年齡等風險因素，可改善危險分層，增加了推薦采用抗凝治療的房顫患者人數，有助于心源性卒中的預防[4]。2016年歐洲心臟病學會房顫管理指南建議根據CHA2DS2-VASc評分對房顫患者進行卒中風險評估[5]。但CHA2DS2-VASc評分的主要指標來自于臨床信息，缺乏動態指標如各種生化指標及生物標志物等評價因素。

1.2 ATRIA評分

2011年發布的ATRIA評分細化了年齡分層，并通過有無卒中病史來進行分數加權。ATRIA評分與以往評分最大的不同是增加了蛋白尿、腎小球濾過率等生化指標。在瑞典進行的大型房顫隊列分析中，ATRIA評分的一致性參數C指數(在0.5～1之間，0.5為完全不一致，說明該模型無預測作用；1為完全一致，說明該模型預測結果與實際完全一致)為0.708(0.704～0.713)，明顯優于CHA2DS2-VASc評分的0.694(0.690～0.700)，且ATRIA評分增加了評分點，針對不同的房顫人群給予不同抗凝治療方案可使患者達到最佳的缺血性卒中預防[6]。但ATRIA評分較為復雜，限制了其臨床使用。

1.3 ABC評分

肌鈣蛋白及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等生物標志物在預測房顫患者腦卒中方面發揮重要作用。因此，Hijazi等[3]在2016年提出ABC評分，內容包括：(1)年齡；(2)生物標志物(肌鈣蛋白I， NT-proBNP)；(3)腦卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)史。STABILITY研究[3]對1 400例房顫/心房撲動患者進行外部驗證，顯示ABC評分與CHA2DS2-VASc評分的C指數有統計學差異(0.66對0.58，P<0.001) 。但目前由于檢驗條件的限制，ABC評分在我國尚未普及，CHA2DS2-VASc評分仍是我國使用最廣泛的房顫卒中風險評分。

2 房顫卒中新的風險評估因素

2.1 LA/LAA結構和功能及其衍生的數據模型

LAA是胚胎左心房的殘余，其中光滑壁LA起源于原始肺靜脈及其分支。由于復雜的形態，LAA是血液淤滯最高的LA部位，會導致血栓形成。心源性栓塞事件患者中約90%的心內血栓最初發生在LAA。研究表明，經食管超聲檢測出的LAA血栓(LAAT)、LAA血流速度減慢和自發性回聲對比(SEC)是房顫患者卒中和血栓栓塞的預測因素[7-9]。從這3個預測因素延伸出許多評估房顫卒中風險的可量化指標數據和模型。

LAA孔口面積是決定LAA血流速度的重要因素。Lee等[8]的研究納入218例非瓣膜性房顫患者，其中卒中組67例，非卒中組151例，結果表明在調整多種潛在的混雜因素后，高CHA2DS2-VASc評分、永久性房顫、較大的LA容積、大LAA孔口面積和LAA血流速度減慢是卒中的重要危險因素。此外，永久性房顫患者的LAA孔口面積比陣發性房顫患者更大，這可能是房顫持續時間影響卒中發生率的原因。

LAA的形態和體積參數等也可對LAA血流速度產生影響，使用LA和LAA的血流動力學信息可以改善卒中風險分層[10]。Masci等[11]利用計算機程序計算LAA體積、表面積、長度、曲折度和孔口面積等描述LAA幾何形態的參數，構建了5個有不同LAA的3D LA解剖模型，并評估不同幾何形態的LAA的血液淤滯和血栓形成風險，計算不同幾何形態與流體動力學指標之間的關聯。結果顯示，形態復雜的LAA會導致血流速度減慢，從而引起較高的血栓形成風險。隨著影像學的發展，或許可以開發出根據不同LAA形態制定的個體化房顫卒中風險評估模型。

Jankajova等[12]利用斑點追蹤成像技術計算LAA應變及LAA應變率，從而評估其與血栓栓塞事件的相關性，該研究回顧性分析了80例平均年齡為65歲的患者，每位患者均接受2D經食管超聲檢查。結果顯示，CHA2DS2-VASc評分和LAA應變率是栓塞事件的重要預測因子。將LAA應變率納入CHA2DS2-VASc評分，C指數增加至0.9。

2.2 生物標志物

生物標志物易于獲取，尋找具有高靈敏性和特異性的生物標志物來預測房顫卒中風險，有望改善房顫患者卒中危險分層，ABC評分就是基于此提出的風險分層模型。與房顫卒中風險相關的生物標志物大致分為4種[13]：具有激素活性的標志物，如腦鈉肽(BNP)、NT-proBNP、心房鈉尿肽(ANP)；炎性相關標志物，如五聚素3(PTX3)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、超敏反應C蛋白(CRP)[14]；纖維化相關標志物，如半乳糖凝集素-3(Gal-3)、腫瘤壞死因子-β1(TGF-β1)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)[15]、生長分化因子-15(GDF-15)[16]、血管性血友病因子(vWF)[17]；其他標志物，如微小RNA(miRNA)。

2.2.1 BNP和NT-proBNP 在上述生物標志物中，最有房顫卒中風險預測潛力的是BNP及NT-proBNP。BNP主要在心室合成，當心室負荷過重或擴張時增加，可較為敏感且特異地反映心室功能改變，其半衰期只有20 min，容易分解，故臨床上常用NT-proBNP替代BNP。Silvet等[18]對72例永久性房顫患者和49名對照者的BNP水平進行檢測，發現房顫患者的BNP水平顯著升高。在后續的前瞻性和回顧性研究中，這一結果再次得到證實[19]。TARGET AF研究[20]表明，當血清BNP>131 pg/mL時顯示出最佳診斷特性(敏感度98.08%，特異度71.37%，陰性預測值99.4%)，當血清BNP水平≤131 pg/mL時基本可排除卒中患者合并房顫的可能性。Hijazi等[16]在評估長期抗凝治療的RE-LY試驗中，隨機檢測5 275例房顫患者的NT-proBNP、高敏肌鈣蛋白I、高敏肌鈣蛋白T及GDF-15水平，同時通過心電圖檢測左室肥厚(LVH)程度，根據試驗開始時患者的一般情況、LVH情況和生物標志物水平調整Cox模型。該研究顯示，無論LVH程度如何，生物標志物水平升高均與房顫患者的預后較差相關。達拉斯心臟研究(DHS)[19]在一般人群中進行了相似的研究，同樣證實了NT-proBNP的預后價值。因此，NT-proBNP和肌鈣蛋白可能在未來成為房顫患者的常規評估指標。

2.2.2 NLR NLR是在臨床中使用較為廣泛的炎性相關標志物。Saliba等[21]回顧性分析了30 961例診斷為房顫但無卒中/TIA的患者，這些患者在實驗開始時未進行抗凝治療，終點為患者首次發生卒中或TIA。根據NLR水平的四分位數將患者分組，調整CHA2DS2-VASc評分風險因子的Cox回歸分析顯示，房顫卒中風險與NLR水平增加呈正相關。該研究還顯示，將NLR添加至CHA2DS2-VASc評分中會使CHA2DS2-VASc評分的C指數從0.627(95%CI:0.612～0.643)增加至0.635(95%CI:0.619～0.651，P=0.037)。

2.2.3 Gal-3 Kocyigit等[22]在一項研究中納入65例持續性房顫患者，探討Gal-3水平與LAA血流速度和SEC之間的關系，結果顯示Gal-3水平可能與永久性房顫患者血栓栓塞風險相關。

2.3 基因多態性

遺傳影響房顫的發病率，房顫患者直系親屬的房顫發病風險增加證明了這一點。卒中遺傳學研究的一項主題是與卒中風險相關疾病(如房顫)的遺傳學。在房顫的全基因組關聯研究(GWAS)中，目前已篩選出12種與房顫相關的單核苷酸多態性(SNP)[23-24]。Tada等[25]在27 471名參與者中使用Cox模型調整已確定的房顫風險因子，以評估房顫基因風險分值(AF-GRS)與房顫和缺血性卒中的關系，陣發性房顫的中位隨訪時間為14.4年，缺血性卒中的中位隨訪時間為14.5年，根據AF-GRS分值五分位數進行分組。結果顯示： AF-GRS最高五分位數組發生房顫的風險比最低五分位數組高2倍(HR=2.00,95%CI:1.73～2.31，P<0.001)，AF-GRS最高五分位數組缺血性卒中的發生風險比最低五分位數組高出約23%(HR=1.23,95%CI:1.04～1.46，P=0.015)。在房顫患者中也得到了一致的結果，與最低五分位數的房顫患者相比，最高五分位數的房顫患者發生缺血性卒中的HR為1.81(95%CI：1.20～2.73，P=0.005)。Lubitz等[26]通過將每個房顫風險等位基因的數目(可以在0～2的范圍內)及每個SNP的相對風險的自然對數加權相加來計算房顫基因風險分值，對2 374例卒中患者及5 175名無卒中病史的對照者進行了房顫基因風險分值與缺血性卒中各亞型之間的關系研究，結果與Tada等[25]的結論一致，認為房顫基因風險分值與心源性卒中有顯著相關性(P<0.001)。

2.4 其他

長時程、遠距離心電監測可用于研究不同的房顫發作持續時間對卒中和栓塞事件的影響。Glotzer等[27]進行的一項前瞻性觀察性研究，招募有1個以上卒中危險因素(心力衰竭、高血壓、年齡≥65歲、糖尿病、既往有栓塞事件發生)的患者置入可持續進行心律監測的心臟起搏器或置入型心律轉復除顫器(ICD)，記錄患者的房性心動過速(AT)或房顫的發作時間。他們選取連續30 d觀察期內的任意一天，將這一天心臟起搏器或ICD記錄到的AT/房顫持續發作的最長時間定義為AT/房顫負荷，根據觀察到的AT/房顫非零負荷的中間值負荷(5.5 h)將AT/房顫負荷分為零負荷、低負荷和高負荷3組。研究結果顯示，調整卒中風險因素(缺血性卒中、TIA、非卒中性全身栓塞史，糖尿病史，高血壓史，心力衰竭史，年齡)和抗血栓治療(使用阿司匹林和華法林)因素后，與AT/房顫零負荷組相比，AT/房顫低負荷組發生血栓栓塞事件的HR為0.98(95%CI：0.34～2.82，P<0.97)，AT/房顫高負荷組發生血栓栓塞事件的HR為2.20(95%CI:0.96～5.05，P=0.06)。目前尚需進一步研究驗證卒中風險與AT/房顫負荷之間的關系。

3 小結與展望

卒中是一種致殘率、致死率以及占用社會醫療資源較高的疾病，而房顫患者發生卒中的風險較高，因此對房顫卒中風險進行評估尤為重要。目前臨床上常用的房顫卒中風險評估包括CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分和ABC評分。有不少研究顯示衡量LA大小的超聲指標及其相關衍生數據模型、生物標志物、基因多態性等也可以對房顫卒中風險進行評估，但目前這些研究尚不成熟，還需要進一步驗證。相信隨著未來相關研究的不斷進展，房顫卒中風險評估將得到不同程度的改良及完善。