腎癌治療 異軍突起

□申文江

最近10年來，免疫治療、放射治療與消融治療飛速進步并介入到腎癌治療中，使腎癌的綜合治療效果明顯進步。

靶向藥物治療腎癌，不甚理想

早在2005年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準索拉非尼用于腎細胞癌有轉移的病人。作為一線治療用藥，這種藥可延長中位無疾病進展生存時間3個月，中位全組生存期3～4個月。索拉非尼在中國的試驗，結果有效率只有21%，中位無疾病進展41周。這個藥價格昂貴，因此，美國的癌癥網絡治療指南2018年不再推薦索拉非尼作為轉移腎癌的一線治療。

1.舒尼替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，舒尼替尼療效較好，在中國對有轉移的腎癌中位無疾病進展14.2個月，生存期30.7個月。美國和歐洲都推薦舒尼替尼可用于一線治療用藥，也可在其他靶向藥耐藥后換用舒尼替尼作為二線用藥。

2.帕唑帕尼在臨床試驗中，又優于舒尼替尼，有效率達31%，生存期28.3個月。歐美推薦帕唑帕尼可以作為轉移性腎癌一線用藥。

3.阿昔替尼是2015年進入中國市場的靶向藥，療效僅能和索拉非尼相比，療效稍優于索拉非尼。美國推薦阿昔替尼可以作為一、二線用藥，歐洲認為這個藥只能用于二線。

4.卡博替尼的表現與阿昔替尼近似，所以美國推薦作為一、二線用藥，歐洲還是推薦二線用藥。

5.替西羅莫司是靜脈用藥的雷帕霉素前體，用于一線治療可以延長生存時間。可用于高危有轉移腎癌的一線治療。

6.依維莫司是療效不理想的推薦二線用藥。它也可以和另一靶向藥樂伐替尼聯合用于二線治療。

30%的腎癌患者在就診時就已經有轉移，預后很差，5年生存率不到10%。多靶點的靶向藥物盡管種類繁多，但都不盡人意，臨床上沒有特別令人滿意的效果。很多臨床試驗最終均以折戟沉沙告終。

免疫治療，雨后天晴

腎癌是目前免疫治療的理想病種。文獻討論腎癌和惡性黑色素瘤都是免疫治療獲得相當好的療效的惡性腫瘤。

腎癌具有免疫原性，“上帝”終于給腎癌治療打開了一扇“窗”。參與腎癌治療的相關免疫受體包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4），活化T細胞中的細胞凋亡蛋白-1（PD-1）以及在免疫細胞和腫瘤細胞上表達PD-L1和PD-L2受體細胞以及人類白細胞抗原-G（HLA-G）。

1.CTLA-4抑制劑，也叫CD-125，它的作用是調節T細胞激活程度，阻斷CTLA-4的信號通路，可以使輔助T淋巴細胞的免疫細胞廣泛增殖、活化，能使病人免疫監視機制恢復復活，進行抗腫瘤效應。目前使用最廣泛的也是上市最早的CTLA-4是伊匹單抗（Ipilimumab）和替西利姆單抗（tremelimumab）。伊匹單抗治療轉移性腎癌緩解率12.5%，緩解時間7～21個月。但有33%的病人用免疫治療后出現3級或4級毒性。

2.PD-1和PD-L1抑制劑。應該承認，這一組是免疫治療的陰陽兩面，很像一枚硬幣，正反面就組成了一對圖像，同時也有相同的作用。PD-1可激活T淋巴細胞殺傷癌細胞的免疫功能，但如果和癌細胞上的PD-L1結合，就會被PD-L1阻止了激活免疫功能的作用，從而使得癌細胞會失去免疫殺傷的管制與監控，任意增生、繁殖、轉移，破壞病人身體組織結構和功能。如果給病人用了免疫治療藥物，包括阻止PD-1和PD-L1結合的各種藥，就會讓T淋巴細胞受到激活，殺傷癌細胞。

PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab）臨床試用療效較好，中位生存期25個月，毒性較低。另一PD-1抑制劑阿特珠單抗（Atezolizumab），24周無進展生存率51%，與其他免疫治療藥或抗血管新生藥物合用更好。

如果檢測PD-L1為陽性，使用免疫治療的客觀緩解率可達36%，而表達陰性時用藥的療效為0。

此外，還有許多免疫治療藥物還在臨床試驗中，可以根據病人的基因檢測結果，在醫生指導下用藥。

近來，國外關于腎癌免疫治療又傳來好消息，免疫治療藥物如果聯合靶向藥物或免疫治療藥物雙藥同時使用，可能明顯提高療效。幾組用于腎癌一線治療的聯合用藥臨床試驗報告顯示聯合用藥可使很多晚期腎癌病人獲得較長生存期。通過臨床試驗還發現，或許用兩個同類的免疫藥物，如同“近親聯姻”，不見得有很突出療效，因此在臨床上試用其他組合用藥方式——免疫藥物聯合老牌的重磅癌殺手藥物（如培美曲塞、卡鉑）以及抗血管生成藥（如阿瓦斯汀）都可在臨床試驗中發揮作用。手術或放療后用免疫治療，可能會起到錦上添花的作用。

放療發揮重大作用

放射治療已經進入圖像指引（IGRT）下的精準放療時代。

腎癌≤4cm，在腎的外周，不侵犯腎盂，可以用精準的立體定向放射外科，不動任何手術就可以根治腫瘤。一般用3～5次放療，用光子（X線）或質子射線，不會損傷周圍正常組織。腫瘤局部照射致死性放射劑量，安全而且有效。

對于∨4cm的腎癌，或有附近組織侵犯，或有淋巴結轉移，或有血管內癌栓，難以手術治療時，也可用這種立體定向放射外科（SBRT），或稱立體定向放射消融（SABR）治療。用這種治療已經是世界上常用技術，單次大劑量放療也會激活病人的免疫功能。很多文獻報告局部控制率43%～100%，80%的病人得到90%～100%的局部控制率，5年全組生存率35%～74%。

腎癌根治切除術后，仍需視手術情況、病情給予術后輔助放射治療，目的是消滅手術殘存在腫瘤附近的癌細胞或潛在的亞臨床（肉眼看不到的）癌細胞，以及潛在的轉移淋巴結或手術沒有清掃干凈的淋巴結。文獻統計幾十位專家發表的論文，發現腎癌術后放療組比未做術后放療組生存率高，可見術后放療的好處。手術后腫瘤大小為T2但分化不好、病理腫瘤大小是T3以上或淋巴結有轉移，都是必須做術后放療的病人。

腎癌很容易出現肺、肝、骨、腦轉移。如果轉移病灶在3個以下，手術效果不如放療。放療采用SBRT或SABR加免疫治療，病人可獲得長期生存。

熱消融治療需重新定位

熱消融治療包括射頻、微波、氬氦刀、高強聚焦超聲和激光。這些治療新技術是微創或無創的高技術治療手段，可使腎癌病灶局部達到60℃～90℃的高溫，癌細胞直接發生壞死，并且可以產生免疫效應。

不同的熱消融治療有各自的適應證，治療過程有不同技術特點，也會有不同的副作用，但都是安全有效的治療方法。

至于采用哪種治療方法更合適，請各位病友與臨床專家商談，或舉行多學科會診（MDT）決定最佳治療方案。