晚期腎癌的靶向治療與免疫治療

□盛錫楠

2005年以前，晚期腎癌的治療主要依靠細胞因子，索拉非尼于2005年獲批用于晚期腎癌的治療開啟了腎癌的靶向治療時代，截止目前美國FDA已先后批準了11種藥物用于晚期腎癌的靶向治療，晚期腎癌成為上市靶向治療藥物最多的瘤種。我們國家也先后批準了索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、依維莫司、培唑帕尼等靶向藥物。而2015年底美國食品藥品監督管理局（FDA）批準NIVO單抗用于晚期腎癌的二線治療，使得免疫治療重回腎癌治療領域，特別是近一年來，免疫聯合靶向藥物等用于晚期一線治療的療效超越了傳統的靶向治療。對此，很多腎癌患者和家屬不免有些困惑，本文我們就來了解一下晚期腎癌的靶向治療、免疫治療及相關的治療選擇。

腎癌靶向藥物主要有抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑及HGF/c-MET信號通路阻斷藥3類。約36%～50%的透明細胞腎癌具有Von Hippel-Lindau（VHL）基因的突變，這種突變會導致血管內皮生長因子（VEGF）等靶基因轉錄等一系列反應，使得血管生成增加，為腫瘤生長提供更多的營養，而索拉非尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、卡博替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物通過阻斷VEGF形成抑制腫瘤血管生成，使得新生血管消失或閉塞，從而使腫瘤生長停滯、縮小，甚至消失。mTOR是一種細胞內激酶，可調節細胞生長、存活和血管生成相關蛋白的表達，誘導腫瘤細胞增殖、生長和代謝，依維莫司和替西羅莫司即是mTOR抑制劑，通過抑制mTOR阻斷腫瘤細胞的增殖、生長及代謝。HGF/c-MET是調控血管生成、細胞增殖、細胞周期和細胞侵襲轉移等的重要信號通路，而HGF/c-MET信號通路阻斷藥正是通過阻斷這一通路的轉導而達到抗腫瘤作用的。新型靶向藥物卡博替尼不僅是一種小分子TKI，還是HGF/c-MET信號通路阻斷藥。目前的靶向治療仍以抗血管生成的靶向藥物為主。

我們知道免疫系統是機體的重要組成部分，在腫瘤微環境形成和抗腫瘤過程中發揮著重要作用。2013年Science雜志將腫瘤免疫治療列于十大科學突破的首位。腫瘤免疫治療中應用較多的是靶向免疫檢查點治療（如PD-1和PD-L1）、嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）和腫瘤疫苗（如宮頸癌疫苗）。在靶向藥物出現之前，細胞因子（中高劑量的α-干擾素或白介素-2）是轉移性腎透明細胞癌標準的一線治療方案，但嚴重不良反應發生率高，隨著靶向藥物的問世逐漸退出了晚期腎癌的一線治療。2015年11月FDA批準抗PD-1單抗抑制劑NIVO單抗（Nivolumab）用于晚期腎癌的二線治療，免疫藥物聯合靶向藥物及免疫藥物聯合免疫藥物的研究成為晚期腎癌治療的熱點。

2019年2月14日至16日在美國舊金山召開的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統年會（ASCO GU）重磅發布了大型臨床試驗（KEYNOTE-426）研究成果，研究顯示靶向聯合免疫治療提高了晚期腎癌患者的總生存期和無進展生存期，晚期腎癌一線治療慢慢地傾向于靶向聯合免疫治療，且在所有的不同風險人群，無論是從國際轉移腎癌數據庫（IMDC）評分（根據診斷和治療間隔時間、KPS評分、血紅蛋白水平、血小板計數、中性粒細胞計數和血清鈣濃度6項指標的預后評估模型）還是PD-L1陽性、陰性人群，都將會從靶向聯合免疫治療中獲益。其他大型臨床試驗也獲得相似的結果。

既然靶向聯合免疫治療這么有效，那么，是不是對所有的晚期腎癌都適合呢？幾個大的臨床試驗結果顯示，對于中高危人群，靶向聯合免疫治療要優于單獨的靶向治療。而對于一般情況良好、IMDC評分為低危的人群，臨床研究已經證實PD-1單抗聯合CTLA-4單抗免疫治療藥物雙藥聯合治療的療效不如靶向治療，而靶向聯合免疫藥物的治療相對于靶向治療還是存在一定優勢的，但這種優勢遠不如中高危人群。因此實際臨床工作中針對具體的患者如何選擇，需要考慮很多因素，如經濟成本、不良反應等因素。如果療效指標的優越性不能抵消靶向聯合免疫治療的費用或不良反應等，還是傾向于單獨的靶向藥物治療。而對于個別預后不良因素的人群，如肉瘤樣分化者，依然需要去聯合用藥。

我們現在更注重患者的個體化治療，可通過細化患者分層選擇合適的治療方案。例如腎癌出現轉移后，考慮部分透明細胞癌患者的生物學行為呈惰性，生長緩慢，此時腫瘤處于穩定期或靜止期，對這部分低危患者可以采取進行密切隨訪的主動監測，而不是藥物治療；而對于腫瘤負荷較大，生物學行為不好的腫瘤，則需要馬上進行抗腫瘤藥物治療。在選擇抗腫瘤藥物時也可依據危險分層：低危患者的首選治療仍然是傳統的靶向藥物，而中高危患者，靶向聯合免疫治療的趨勢越來越明顯，特別是高危患者，應該考慮靶向聯合免疫治療。對于一發現就是晚期腎癌，在減瘤性腎切除與靶向藥物的選擇方面，高危患者可能要優先考慮靶向藥物治療，而其他患者需要根據患者的危險因素情況、腫瘤負荷以及生物性行為等情況進行分層，選擇那些可能從減瘤術獲益的人群進行減瘤術，其他人群可以采用全身靶向藥物治療，部分患者靶向治療獲益后仍有機會進行減瘤術。

目前，晚期腎癌靶向藥物的選擇尚無好的生物標記物，臨床治療主要依賴于疾病特征進行細分治療，越來越多的藥物迫切需要有好的生物標記物，因此生物標記物研究進行個體化指導迫在眉睫。此外，我們發現以中國人為代表的亞洲晚期腎癌患者在接受靶向藥物方面有不同于歐美人群的特點，如中國患者靶向治療骨髓抑制、高血壓、手足皮膚反應要高于歐美人群，因此還要積極探索具有中國特色的晚期腎癌患者的治療方案。