黃芪注射液治療兒童肺炎的Meta分析

遠穎

摘要：目的? 運用Meta分析方法評價黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床療效。方法? 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)字化期刊全文庫、美國醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫（Medline）等數(shù)據(jù)庫，對納入的隨機對照試驗文獻進行質(zhì)量評價，并采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)局指標為治愈率、顯效率、有效率、總有效率、影像消失時間。結(jié)果? 共檢索到黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床研究75篇，合格文獻20篇，共納入患者1988例，Meta分析結(jié)果顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎治愈率及總有效率均優(yōu)于常規(guī)治療組（P<0.05）;兩組顯效率、有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組藥物不良反應(yīng)均以胃腸道癥狀為主，包括惡心、嘔吐、腹部不適等癥。結(jié)論? 黃芪注射液能提高臨床治愈率、總有效率，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，但本研究納入研究數(shù)量偏少，證據(jù)強度不高，仍需深入研究。

關(guān)鍵詞：黃芪注射液;兒童;肺炎;治愈率;總有效率

中圖分類號：R272? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.027

文章編號：1006-1959（2019）02-0095-03

兒童肺炎（children pneumonia）屬于社區(qū)獲得性肺炎范疇。社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia， CAP）是指在院外發(fā)生的感染性肺實質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上肺間質(zhì)）炎癥，包括有明確潛伏期的病原體感染在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。2011 PIDS/IDSA 美國嬰兒及>3個月兒童的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）處理指南[1]明確指出：大部分CAP系病毒感染所致，學齡前患兒無須常規(guī)接受抗生素治療。早期出現(xiàn)并持續(xù)存在的免疫功能低下越來越多收到人們的關(guān)注，其與中醫(yī)“本虛”有相似之處[2]。選擇安全有效的手段進行免疫調(diào)節(jié)輔助治療成為研究熱點。黃芪注射液是臨床上廣泛使用的具有“扶正”功效的中成藥制劑，其有效成分是黃芪。具有益氣養(yǎng)元，扶正祛邪，養(yǎng)心通脈，健脾利濕的功效。常用于病毒性心肌炎、心功能不全及肝炎的治療。近年來有學者將其用于兒童社區(qū)獲得性肺炎的輔助治療，取得一定臨床療效。檢索公開發(fā)表的相關(guān)文獻，應(yīng)用Meta分析的方法系統(tǒng)評價黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床療效和安全性。

1方法

1.1 檢索策略? 計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（China National Knowledge Internet，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（Chinese biomedicine，CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），MEDLINE，檢索年限為建庫至2018年3月。中文檢索詞包括“黃芪”“肺炎”“肺炎喘嗽”“兒童”等，英文檢索詞包括“astragali”“Huangqi”“pneumonia”等。

1.2 納入與排除標準? 納入標準：①研究設(shè)計：隨機對照試驗（RCTs），凡文中提及“隨機”的均納入。②研究對象（P）：臨床診斷為“肺炎”的兒童。③干預(yù)措施（I）：干預(yù)組在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液（常規(guī)劑量、療程），兒童按照公斤體重計算。④對照設(shè)置（C）：對照組給予西藥常規(guī)治療。⑤結(jié)局指標（O）：治愈率、顯效率、有效率、總有效率。療效判定標準：○a治愈： 臨床癥狀基本消失，血常規(guī)及X線胸片檢查正常;○b顯效： 臨床癥狀消退率≥60%，血常規(guī)正常、X 線胸片好轉(zhuǎn);○c有效： 癥狀消退率為30%～60%，體溫下降或恢復(fù)正常，血常規(guī)X線胸片檢查改善;○d無效： 癥狀消退率≤30%，發(fā)熱、咳嗽、咳痰及肺部聽診音等改善不明顯，血常規(guī)、X 線胸片檢查無好轉(zhuǎn)。排除標準：①重復(fù)發(fā)表的文獻;②肺炎伴心衰或多臟器衰竭患者;③干預(yù)組非單純黃芪注射液;④資料無法提取的文獻。

1.3文獻資料提取? 將檢索到的題錄導(dǎo)入到文獻管理軟件“參考文獻管理系統(tǒng)（ENDNOTE）”，建立題錄數(shù)據(jù)庫。對初檢文獻進行分類、整理，利用自動查重功能去除重復(fù)收錄的文獻。未能導(dǎo)入的文獻手工去重。由兩位研究者獨立地進行文獻篩選。通過閱讀每篇研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。閱讀全文，結(jié)合納入、排除標準確定是否納入研究。所有排除的文獻均需記錄排除的原因。共得到文獻20篇，全部為中文文獻。

1.4文獻質(zhì)量評估? 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險評估”工具分別從選擇性偏倚（隨機序列產(chǎn)生）選擇性偏倚（分配隱藏）、實施偏倚（對受試者和試驗人員實施盲法）、測量偏倚（對結(jié)局評估員實施盲法）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)不完整）、報告偏倚（選擇性報告結(jié)果）、其他偏倚這7個方面對納入研究的證據(jù)質(zhì)量進行評價。根據(jù)Cochrane handbook中的判斷標準，采用“high risk""low risk”“unclear”來表示評價結(jié)果。評價證據(jù)質(zhì)量時，兩位研究者各自獨立進行，互相復(fù)核評價結(jié)果。如有意見分歧時，與第3方協(xié)商解決，使用Revman 5.3軟件實現(xiàn)風險偏倚圖的繪制。

1.5統(tǒng)計學分析? 采用Review Manager 5.3軟件對資料進行Meta分析。首先通過？字2檢驗確認各臨床試驗是否存在異質(zhì)性。如果P>0.1，I2<50%，可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;如果P<0.1，I2>50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應(yīng)模型。計量資料采用標準化均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）， 各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本情況? 共檢索到黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床研究75篇，合格文獻20篇，共納入患者1988例，各納入研究基本情況，見表1。

2.2文獻質(zhì)量評價? ①隨機方法：20個研究中僅1個提及使用隨機數(shù)字表法，為Low risk;余19個僅提及“隨機”，為Unclear risk。②分配隱藏：20個研究均為提及分配隱藏，為Unclear risk。③受試者盲法：20個研究均未提及受試者盲法，為Unclear risk。④結(jié)果評價者盲法：20個研究均未提及結(jié)果評價者盲法，為Unclear risk。⑤數(shù)據(jù)完整性評估：20個研究均未提及“脫落”，數(shù)據(jù)完整，為Low risk;⑥選擇偏倚：20個研究均不存在選擇偏倚，為Low risk;其他偏倚：無法判斷選擇偏倚，為Unclear risk，見圖1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1兩組治愈率比較? 治愈率20篇文獻臨床療效的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P<0.00001，I2=90%，納入文獻具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中495例治愈;對照組958例中341例有效。總效應(yīng)Z=2.87（P=0.004），RR值及其95%可信區(qū)間為1.40[1.11，1.76]，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，見圖2。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎治愈率優(yōu)于常規(guī)治療組。

2.3.2兩組顯效率比較? 顯效率20篇文獻臨床療效的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=0.002，I2=67%，納入文獻具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中245例顯效;對照組958例中177例顯效。總效應(yīng)Z=1.72（P=0.09），RR值及其95%可信區(qū)間為1.28[0.97，1.69]，兩組差異無統(tǒng)計學意義，見圖3。

2.3.3兩組有效率比較? 有效率20篇文獻臨床療效的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=0.005，I2=54%，納入文獻具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中249例有效;對照組958例中268例有效。總效應(yīng)Z=1.60（P=0.11），RR值及其95%可信區(qū)間為0.84 [0.67，1.04]，兩組差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎有效率與常規(guī)治療組無顯著差異。

2.3.4兩組總有效率比較? 總有效率20篇文獻臨床療效的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P<0.00001，I2=86%，納入文獻具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中989例有治療效果;對照組958例中786例有治療效果。總效應(yīng)Z=4.51（P<0.00001），RR值及其95%可信區(qū)間為1.16[1.09，1.24]，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，見圖5。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎總有效率優(yōu)于常規(guī)治療組。

2.3.5兩組安全性比較? 安全性分析4篇文獻有不良反應(yīng)描述：孫瑾等[4]研究發(fā)現(xiàn)：治療組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)4例消化道癥狀，2例皮疹。段云梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)：兩組藥物不良反應(yīng)均以胃腸道癥狀為主，包括：惡心、嘔吐、腹部不適等癥狀。對照組有 9 例、治療組有 3 例出現(xiàn)了明顯胃腸道反應(yīng)。其他患兒未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。趙超等[15]研究發(fā)現(xiàn)：惡心、嘔吐，實驗組2例;對照組4例。其他： 實驗組0例;對照組1例，文中僅提及“其他”，并未具體描述。郭紅云等[19]研究發(fā)現(xiàn)：惡心、嘔吐，實驗組2例;對照組5例。

2.3.6發(fā)表偏倚評估? 以總有效率試驗進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，即陰性結(jié)果可能未發(fā)表，見圖6。

3討論

兒童社區(qū)獲得性肺炎屬于中醫(yī)“風溫肺熱”“咳嗽”“喘證”“肺炎喘嗽”范疇。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息等，為外感性疾病。《內(nèi)經(jīng)》認為外感疾病的發(fā)病機制主要是“外內(nèi)合邪”，即單純“邪氣外感”不致發(fā)病，需與“正氣虧虛”相合方可發(fā)病。正所謂“正氣內(nèi)存，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。人體正氣消長存在漸變規(guī)律，隨年齡的增長而逐步完善，兒童“稚陰稚陽”“行氣未充”，該群體在感染期間進行良好的“扶正”干預(yù)，在理論上嚴謹可行。查閱相關(guān)文獻，已有許多學者強調(diào)“扶正”“補氣”角度在感染早期干預(yù)的重要性。鐘新春等[23]調(diào)研了120 例社區(qū)獲得性肺炎患者，證候分布調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺氣虛及氣陰兩虛比例在入院首診中即達 27.5%;入院第10天比例攀升至 66.2%。故認為該病的病機“不在邪多，而在正虛”。黃芪注射液成分為中藥黃芪提取物。黃耆，《本草綱目》稱黃芪，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱戴糝，《名醫(yī)別錄》稱戴椹，獨椹，蜀脂，百本，《藥性論》稱王孫。李時珍認為“耆”是長的意思，黃耆色黃為補藥之長，故名，今俗稱黃芪。黃芪具有補氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌的功效。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)黃芪能顯著增加血液中的白細胞總數(shù)，促進中性粒細胞及巨噬細胞的吞噬功能和殺菌能力，能明顯增強細胞免疫，促進PHA、COnA、PWM（美洲商陸）引起的淋巴細胞轉(zhuǎn)化，通過中醫(yī)特有的“扶正”“補氣”的思路起到促進免疫應(yīng)答的作用。Meta分析結(jié)果顯示黃芪注射液能提高臨床治愈率、總有效率。20個研究僅4個研究描述消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，未見肝腎功能損傷。提示黃芪注射液安全性尚可。

本次Meta分析所納入文獻的試驗質(zhì)量均較低，原因如下：①各研究設(shè)計入組病例較少，分組方法采用隨機，而大多未報告隨機類型或采用不合理隨機。多數(shù)研究沒有采用盲法或即使采用了單盲法，也無詳細描述，其統(tǒng)計學處理方法交代不清，研究方案設(shè)計欠科學，存在實施偏倚的可能;②盡管部分漏斗圖形狀對稱，但因為陰性結(jié)果發(fā)表的難度普遍大于陽性結(jié)果，故可能存在發(fā)表性偏倚，造成Meta分析過高評價治療效果。③黃芪注射液在治療兒童肺炎的研究上更應(yīng)明確分組，對于此次研究在年齡的界限上比較模糊，混淆了黃芪在治療不同年齡、體重患兒肺炎不同的療效;④納入的研究很多沒有根據(jù)疾病的嚴重程度分級，亦是一個混雜因素。

綜上所述，對既往發(fā)表的黃芪注射液輔助治療兒童肺炎的文獻進行系統(tǒng)評價后，證實其用于輔助治療肺炎有一定臨床療效，但仍需設(shè)計嚴謹?shù)拇髽颖尽⒍嘀行摹㈦S機、對照的臨床試驗進一步提供證據(jù)。

參考文獻：

[1]Bradley JS，Byington CL，Shah SS，et al.The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age：Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2011，53（7）：e25-76.

[2]王冰冰，高永翔.免疫學理論與中醫(yī)學理論的相關(guān)性[J].四川中醫(yī)，2015，33（2）：34-36.

[3]司凱英，姚曉穎，劉志寶，等.探討黃芪注射液在小兒支原體肺炎中的療效及安全性[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（15）：84-85.

[4]孫瑾.探討黃芪注射液輔助治療小兒肺炎支原體肺炎療效觀察[J].中國保健營養(yǎng)，2013，23（7）：1947- 1948.

[5]孫艷，孫豐盛，宋本勝.黃芪佐治支氣管肺炎73例[J].中國民間療法，2004，12（4）：33-34.

[6]莊良鵬.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（5）：385.

[7]張惠生.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2012，12（22）：166.

[8]張金波.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎41例臨床觀察[J].臨床醫(yī)學工程，2010，17（12）：123-124.

[9]李旭，王吉花.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎40例效果觀察[J].中國民康醫(yī)學，2009，21（7）：790.

[10]段云梅.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎支原體肺炎療效觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（30）：31-32.

[11]潘立軍.黃芪與頭孢拉啶合用治療小兒肺炎54例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2004，44（4）：68.

[12]王麗華.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒肺炎54例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2011，9（12）：120-121.

[13]董澤啟.黃芪注射液佐治小兒麻疹合并肺炎50例臨床觀察[J].河南中醫(yī)，2005，25（8）：73-74.

[14]趙國平.黃芪注射液聯(lián)合鹽酸氨溴索輔助治療小兒肺炎的療效[J].中外醫(yī)療，2011（27）：9-11.

[15]趙超.黃芪注射液在小兒支原體肺炎中的效果及安全性研究[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（27）： 602-603.

[16]逯艷梅.阿奇霉素聯(lián)合黃芪治療肺炎支原體肺炎183例臨床觀察[J].中外健康文摘，2009，6（19）： 114-115.

[17]鄧靜，趙明，張巖偉.黃芪治療小兒肺炎40例臨床分析[J].醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊，2006，3（5）：36-37.

[18]鄭紅玲.黃芪注射液治療小兒難治性肺炎58例療效觀察[J].中外醫(yī)學研究，2013，11（22）：26-27.

[19]郭紅云.黃芪注射液在小兒支原體肺炎中的療效及安全性評價[J].中國實用藥，2013，8（24）：178-179.

[20]陳文林.黃芪注射液佐治小兒肺炎82例臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2005，21（15）：37.

[21]陳金安.黃芪注射液聯(lián)合布地奈德輔助治療支原體肺炎的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20 （14）：1722-1723.

[22]麥海珊.黃芪注射液在小兒喘息型支氣管肺炎中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學生物工程學雜志，2000， 6（1）：49.

[23]鐘新春.120例社區(qū)獲得性肺炎的中醫(yī)證候分布研究[D].天津中醫(yī)藥大學，2012.

收稿日期：2018-9-18;修回日期：2018-9-28

編輯/肖婷婷