抗生素導致相關性心律失常的研究進展

莊曉峰，高麗芳

(1 國家心血管病中心 中國醫學科學院阜外醫院心內科，北京 100037 2 首都醫科大學 公共衛生學院，北京 100069)

眾所周知，許多心血管藥物具有致心律失常副作用，如心律失常抑制試驗(Cardiac arrhythmia suppression trial, CAST)證實抗心律失常藥本身就能誘導心律失常，增加心臟死亡率[1]。但非心血管藥物致心律失常則長期不為人們所重視。1966年第一個被發現能誘導心律失常的非心血管藥物是抗精神病藥甲硫噠嗪，它類似奎尼丁作用，能延長心臟電收縮時間(QT)間期并發生多形性室性心動過速。后來人們才認識到它是通過抑制心肌鉀通道而延長QT間期，誘發尖端扭轉型室性心動過速(TdP)。越來越多藥物被發現具有導致心律失常作用，其中包括臨床廣泛使用的抗生素。抗生素引起的最嚴重的心律失常就是TdP。TdP是一種在延長的心電圖QT間期基礎上發生多形性室性心動過速，可導致心臟驟停。見圖1、2[2]。藥物能延長QT間期，是臨床上獲得性長QT綜合征的最常見原因。這些臨床常見導致TdP藥物除抗生素外，也包括I、III類抗心律失常藥、三環類抗抑郁藥、丙基苯基酮、咪唑類抗真菌藥等。咪唑類抗真菌藥主要在抑制代謝、增加其他已知致QT間期延長和潛在致TdP藥物的血藥濃度方面作用更強，而直接致QT間期延長作用較大環內酯類更弱。因此，本文針對致心律失常抗生素最常見兩類：大環內酯類、氟喹諾酮類藥物導致TdP的機制、流行病學和其它并存危險因素等作闡述。

圖1 某患者輸入左氧氟沙星4.2h的12導聯心電圖

圖2 某患者輸入左氧氟沙星4h后，心電監測出現TdP

1 抗生素導致心律失常概述

研究發現使用抗生素本身即是心臟性猝死的一個危險因素，近年諸多抗生素由于其延長QT作用或與心臟死亡有關而退市[3]。大環內酯類和氟喹諾酮類是在門診或住院患者中應用最廣泛的抗生素。在一項入組212，016重癥監護室患者的隊列研究中，2.9%接受已知能延長QT間期的藥物。左氧氟沙星、阿奇霉素、加替沙星、紅霉素是位居前10位[4]。另一項隊列研究納入480萬門診患者，發現27%、21%、13.8%患者在使用克拉霉素、紅霉素、左氧氟沙星。雖然抗生素導致相關性心律失常發生率很低，但這些廣泛使用的藥物將潛在危險的患者暴露在室性心律失常中，有報道藥物誘導TdP中27.7%歸因于抗生素相關[5]。

抗生素導致相關性心律失常危險容易被臨床醫師忽略，雖然美國FDA對大環內酯類藥物阿奇霉素致QT間期延長和TdP現象而發出警告，但并無這類藥物在潛在風險患者中使用的一致性意見。此外，藥物誘導的致命性心律失常除了TdP外，也能抑制心肌細胞去極化鈉通道，并誘導Brugada綜合征而發生心室顫動，但目前無抗生素致Brugada綜合征的報道[6]。

2 抗生素導致心律失常的電生理機制

QT間期測量在心電圖Q開始至T波終末。QT間期代表心室除極與復極。由于QT間期與心率成反比，為了方便比較，常通過各種計算轉換成非心率依賴的校正值，即心臟電收縮時間(QTc)間期。從人群研究結果認為，男性QTc間期正常值＜430ms，女性QTc間期正常值＜450ms[7]。如果QTc間期＞500ms或延長的QTc間期＞60ms，通常被認為增加死亡風險[8]。

靜息心肌細胞跨膜電位約-90mV，當細胞去極化(以QRS復合波代表)電位增加至約+20mV，復極過程(以T波和QT間期代表)包括3期。1期、2期分別為復極早期、平臺期，主要離子流為鉀和鈣電流。3期復極發生在鉀通道開放、細胞轉向靜息負向電位狀態。QT延長導致早期后除極(EAD)發生在3期。如果早期后除極達到閾電位，可以誘導TdP發生心室顫動。

氟喹諾酮類和大環內酯類抗生素延長QT間期，是通過濃度依賴型阻斷快速激活延遲整流鉀通道(hERG/IKr通道)。通道阻斷機制包括與α亞基S6芳香族氨基酸殘基相互作用。這些位置是大致的結合位點，也并非是那些抗生素所特異的。IKr是調節鉀離子自心肌細胞向胞外外向流動，參于形成心肌細胞復極。在單個心肌細胞上記錄90%復極的動作電位(APD90)，發現3期阻滯及顯著延長APD90，而對APD30、APD20僅有輕微影響。APD延長導致動作電位呈三角形，將易于發生早期后除極(EAD)。三角測量是促心律失常的獨立預測因子，并不一定與QT間期延長成正比。復極離散度是指心肌各區域復極時間的差異，為折返和多形性室性心動過速提供功能基礎。在兔左室心肌楔塊模型，莫西沙星使心內膜APD90顯著延長于心外膜。如圖3[9]。心外膜深層的M細胞最易于受抗生素影響而發生APD90延長和EAD。藥物誘導的跨壁復極離散度是濃度依賴，并在心力衰竭和低鉀時更明顯。復極離散、EAD和IKr電流抑制也出現在心率慢時。心動過緩經常并存于抗生素誘導的TdP病例，體表心電圖有QT離散、U波顯著、T波形態改變、T波波峰到終末時間間隔延長(Tp-e)。大環內酯類和氟喹諾酮類能促發電生理不穩定性，導致晝間QTc間期變異加大和短時間QT變異，并將增加TdP風險。如圖4[9]。這種電生理不穩定性將加重先于TdP出現的短-長-短周期，導致更長的復極延遲和離散。

圖3 莫西沙星對兔左室心肌楔塊模型上心內膜(Endo)、心外膜(Epi)動作電位影響。

圖4 莫西沙星對兔左室心肌楔塊模型心電圖描記QT間期和T波形態的影響。

IKr電流阻滯能力與藥物對IKr的α亞基上通道結合點親和力大小有關。IC50是指在hERG(IKr)電流產生50%抑制時的藥物濃度，被用來評估藥物潛能。有些研究認為，IC50/Cmax＜10或產生＞10%hERG電流抑制藥物濃度或APD90延長都與有臨床意義的QTc延長有關。FDA對非抗心律失常藥物促心律失常潛能是建議QTc延長小于50ms不會引起TdP。動作電位三角測量的多樣性、電生理不穩定性、復極離散度有助于分析這些藥物潛力，但這些指標的獲得和標準化更困難。

3 氟喹諾酮類與大環內酯類抗生素

健康人群研究發現，氟喹諾酮類延長QTc間期0～17.8ms。1999年退市的格帕沙星因有報道與心臟猝死相關。本質上，同類其它氟喹諾酮類都有相似風險，但都表現較弱的IKr阻滯能力。血清濃度司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星相應抑制IKr電流2.4%、4.2%、0.2%。實驗室研究發現，司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星導致APD90延長15%的濃度分別是10.7、24.7、26.5umol/L。這些濃度遠超過推薦的藥物峰濃度Cmax。2001年退市的司帕沙星是因為與嚴重的心臟事件可能有關。莫西沙星目前被作為其它藥物QT研究的陽性對照藥物。上市后粗略調查，千萬處方中氟喹諾酮誘導心律失常：左氧氟沙星為5.4例，環丙沙星為0.3例。環丙沙星、左氧氟沙星比其它氟喹諾酮類藥物有更多的藥物誘導TdP案例報道，這或許與這兩種藥使用量最大有關系。事實上，環丙沙星、左氧氟沙星相對其它氟喹諾酮類藥物延長QTc更不明顯，在體外濃度100umol/L時也不延長APD90。它們日常口服劑量不延長QTc，靜脈注射或超治療劑量也不延長健康人QTc。盡管有病例報道，但流行病學發現，環丙沙星與青霉素類比較，沒有增加心臟死亡風險。雖然左氧氟沙星有增加心臟死亡的趨勢，但沒有達到統計學意義[10]。

兩項體外研究發現，紅霉素在21～25umol/L濃度時導致IKr電流減少約17.6%～20%。在體內研究，3～10umol/L導致APD90延長5%～10%，更高濃度則能誘導EAD。推薦口服劑量紅霉素不可能明顯阻滯IKr電流，但是快速靜推能達到血漿高濃度并顯著延遲復極(46～56ms)。由FDA藥物副作用報道系統發現大約一半的大環內酯類藥物誘導TdP歸因于紅霉素，克拉霉素為36%，阿奇霉素為11%。超過一半紅霉素導致心律失常報道病例是靜脈注射途徑。臨床研究發現克拉霉素、阿奇霉素有中度QTc間期延長，如表1[11-12]。

針對34779名非心臟病患者使用阿奇霉素的臨床試驗發現，心臟死亡風險增加為未口服藥組的2.88倍[13]。薈萃分析納入33項試驗超過2千萬例患者的數據分析，與對照組相比，大環內酯類抗生素組心臟性猝死或室性心律失常、心臟性猝死、心血管病死亡及急性心肌梗死的發生風險分別增加142%、152%、31%及8%，而應用β內酰胺類抗生素者，心血管風險不增加。亞組分析發現，增加心臟性猝死或室性心律失常風險的藥物為紅霉素、阿奇霉素及克拉霉素[14]。甚至有臨床研究發現，服用兩周克拉霉素可以增加3年的心血管死亡風險約42%，但隨后4年的心血管死亡風險降低36%[15]。回顧性研究發現65歲以上老人使用大環內酯類與非大環內酯類并沒有增加30d內的室性心律失常發生率，反而有更低的全因死亡率[16]。

表1 健康自愿者的治療血藥濃度與體外APD延長、QTc間期改變、HERG阻滯(IC50)所需要濃度的比較[11-12]

臺灣106萬患者的回顧性研究，發現阿奇霉素、莫西沙星、左氧氟沙星暴露組心血管死亡事件比值比分別增加1.62、1.31、0.71，室性心律失常事件比值比則增加3.32、2.3、0.41[17]。氟喹諾酮類和大環內酯類藥物或其它藥物致TdP風險分級主要依據來源于病例報道、回顧研究、健康自愿者的小型隨機研究。實驗室的結果也有較大變異性，導致不能關聯到臨床前或臨床研究結果。被退市的格帕沙星就是一個例子，幾個臨床研究發現它的致心律失常風險，但QT研究中并沒有表現出較其它氟喹諾酮類藥物更高風險。通過QT研究評價藥物誘導TdP可能不夠準確地識別弱能力IKr阻滯劑之間差異，如環丙沙星最低，而司帕沙星、莫西沙星和紅霉素是最高的。如上所述，藥物誘導復極損害呈濃度依賴，其它因素如個體特征、注射速度、藥物清除受損等也是重要因素。

4 TdP的綜合影響因素

4.1 藥物交互作用

藥物交互作用是病例報道抗生素誘導TdP最常見的獲得性風險因素，49%出現抗生素誘導QT延長的病例都存在藥物交互作用。抗生素、精神類藥物、胺碘酮是最常見的藥物交互作用。盡管胺碘酮本身發生TdP是極其罕見，但常見到報道是抗生素合用胺碘酮時出現TdP。這些交互作用也能通過抑制藥物代謝、通過藥效交互作用加強藥物與離子通道結合，或兩者兼備。紅霉素與克拉霉素也是部分受從于這些交互作用，它們都是在肝臟P450系統代謝，代謝產物是具有IKr阻滯劑活性。

4.2 患者本身的復極儲備

心臟復極是一個復雜過程，包括許多通道去極和失活。由于復極儲備存在，單個電流部分抑制并不易出現臨床事件。然而并無數據分析人類心臟復極電流和M細胞個體差異。一些弱能力IKr阻滯劑如氟喹諾酮類和大環內酯類一般不引起QTc顯著延長，除非是復極儲備受損，如繼發于先天或后天性疾病所導致一個或多個復極電流密度受損。大約45%的氟喹諾酮類誘導TdP病例報道都與患者原有臨界或延長QTc間期有關系，然后加入氟喹諾酮類藥物再出現TdP發作。這些病例也可能對這一類抗生素較敏感，也可能對其它弱能力IKr阻滯劑也如此[18-19]。

4.3 不可修飾的危險因素

已知潛在導致長QT綜合征的基因突變目前達到1738處，這些突變與內在離子通道的不完全通透性有關，導致相應一系列疾病如長QT綜合征，但也包括有一部分是臨界甚至是正常QTc間期。臨床癥狀不明顯的基因突變可以導致心臟復極儲備降低、增加猝死風險，對藥物誘導心律失常更加敏感。有研究發現，藥物誘導QT延長人群中基因突變發生率5%～40%。沒有危險因素的年輕患者使用非抗心律失常藥物誘發TdP，相對于多種危險因素的人群而言，這些人更可能存在基因突變。如早前所提及，抗生素是弱IKr阻滯劑，年輕無危險因素的患者使用抗生素出現QT延長或TdP常具有潛在未識別的亞臨床疾病。亞臨床基因突變在分別編碼IKr和IKs通道α亞基的KCNH2和KCNQ1基因上，或是編碼IKr通道上的MiRP1 β亞基的KCNE2基因都是最常見，導致對藥物誘導QT延長有遺傳易感性[20]。

女性是藥物誘導QT延長和致心律失常最公認的危險因素。66.7%抗生素誘導心律失常是女性患者。絕大多數(86.5%)抗生素誘導心律失常發生在女性同時合并其它致心律失常危險因素。通過健康自愿受試者使用莫西沙星和左氧氟沙星，較男性會產生更大的有統計學意義的QT間期延長值。統計發現，女性僅在10～60歲時，紅霉素誘導心律失常發生率才明顯多于同年齡段男性。盡管女性是藥物誘發心律失常的獨立危險因素，但目前給予女性這類藥物處方數量遠超過男性[2]。年齡是一個不可變更的危險因素，同時年齡常與結構性心臟病、藥物交互作用、藥物清除率下降也有相關性，因此老年患者發生率顯著增高[21-22]。

4.4 獲得性危險因素

多數發生TdP病例常伴隨至少一個危險因素，74.3%病例有兩個或更多危險因素，見表2[23]。結構性心臟病尤其是心力衰竭和左室肥厚是最常見的抗生素誘導TdP的危險因素。心臟病患者對抗生素誘導心律失常的過度敏感與復極儲備下降有關系。此外，28%藥物誘導TdP病例報道與低鉀、低鎂有關系。其余病例中很大部分是處于血鉀的正常范圍低值(3.5～4mmol/L)。體外研究發現，用紅霉素和克拉霉素處理離體兔心臟，將血鉀由4.7mmol/L降至1.5mmol/L將出現EAD和TdP。動物試驗也發現低鉀延長大鼠的QTc[24]。國內阜外醫院總結52例QT間期延長并TdP心臟病患者，發現使用抗生素占7.7%，總結認為老年、女性、基礎心臟病患者、電解質紊亂、肝或腎功能損害、應用一種以上的QT間期延長的藥物均是TdP的危險因素，合并因素越多者TdP發生概率越大[25]。

表2 大環內酯類和氟喹諾酮類誘發心律失常的臨床病例總結[23]

5 臨床診斷困難

真實世界發生的抗生素誘導的TdP難于估計，如有些猝死或暈厥病例由于缺少心電圖記錄而無法確定。因為這些病例由于自身疾病也可以解釋猝死或暈厥。確診抗生素誘導復極延長需要有加入抗生素后引起QTc間期延長、撤藥后改善的心電記錄。復極異常一般發生在藥物達峰時間(Tmax)，但TdP可發生在幾天后。心臟復極動態改變或獲得性危險因素將決定復極延遲的嚴重程度，這是Tdp的發生基礎。盡管抗生素是TdP的一種明確危險因素，但由于臨床上常合并其它危險因素如性別、心臟疾病等存在[26-27]。而這些疾病發病率非常高，如果將每個患者使用抗生素前后測量QTc列入臨床常規，則成本效益不合算。當然，使用III類抗心律失常藥或長QT綜合征等高風險患者則另當別論。抗生素誘導TdP患者所測量的QTc基線僅為臨界或輕度延長(430～480ms)。除QTc間期外，其它心電指標臨床價值需進一步驗證。

6 小結

大環內酯類和氟喹諾酮類是目前被廣泛使用的抗生素，具有阻滯IKr電流并啟動多種致心律失常機制而使心臟復極延長。由于臨床使用的抗生素僅是IKr弱阻滯劑，因而復極明顯異常通常不能全部歸因于抗生素單一因素。在抗生素誘導TdP中的病理生理機制中，心臟復極基線受損、患者本身因素、其它藥物交互作用也不容忽視。口服劑型環丙沙星是目前市面上大環內酯類和氟喹諾酮類中誘發TdP最低風險的藥物。不同抗生素之間差異甚小，莫西沙星稍稍高于左氧氟沙星和阿奇霉素。這些藥物注射是安全允許的，畢竟TdP發生率罕見。但在具有較多危險因素的高危因素患者則需謹慎，注意藥物劑量和注射速度。高危患者應監測心電圖及QTc變化，早期識別有預警價值的心電圖表現(如QT間期延長＞500m s、T-U波形態異常、毫伏級T波電交替現象等)，有助于及時采取預防性措施，正確處理并避免誤治。