二根清肺飲加減聯(lián)合痰熱清注射液治療甲型H1N1流感病毒性肺炎50例*

田有忠，丁 俊，王東雁，吳河山，劉守亮，安永壽，陳敬德，高 峰，尚曉莉

(1. 酒泉市肅州區(qū)疾控中心,甘肅 酒泉 735000； 2.酒泉市人民醫(yī)院，甘肅 酒泉 735000)

甲型H1N1流感是一種新型的甲型流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，通常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、肢體酸痛等，其病情可迅速發(fā)展為肺炎、呼吸窘迫綜合征等，若不及時(shí)治療可導(dǎo)致死亡。H1N1流感病毒屬RNA病毒，普通人群對(duì)其易感性高。近年來(lái)，甲型H1N1流感并發(fā)肺炎患者逐漸增加[1]。2016年11月—2018年3月，筆者采用二根清肺飲加減聯(lián)合痰熱清治療甲型H1N1流感病毒性肺炎50例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇酒泉市人民醫(yī)院和酒泉市肅州區(qū)疾控中心收治的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組50例，其中男28例，女22例；年齡平均(40.13±1.87)歲；病程平均(3.65±1.22) d；合并高血壓4例，糖尿病5例，冠心病4例，肺氣腫4例，支氣管哮喘17例；伴呼吸困難16例，消化道癥狀4例。對(duì)照組50例，其中男27例，女23例；年齡平均(41.72±3.67)歲；病程平均(3.37±1.35) d；合并高血壓3例，糖尿病4例，冠心病5例，肺氣腫3例，支氣管哮喘11例；伴呼吸困難14例，消化道癥狀5例。兩組患者一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《甲型H1N1流感診療方案 (2009年第三版)》[2]中甲型H1N1流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《內(nèi)科學(xué)》[3]中肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)，發(fā)熱(體溫>38 ℃)，伴有劇烈咳嗽、膿性痰、血痰或胸痛；②嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸頻率快、呼吸困難、口唇發(fā)紺、意識(shí)改變、驚厥等；③肺部可聞及濕性啰音；④胸部X線片或CT檢查有肺炎征象；⑤咽拭子標(biāo)本甲型H1N1流感病毒核酸檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性(可采用Veal-time RT-PCR和RT-PCR方法)；⑥分離型甲型H1N1水平呈4倍或4倍以上升高。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中肺炎喘嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為熱毒壅肺證。主癥：高熱，咳嗽，痰稠咯之不爽，口渴喜飲，咽痛，目赤，或伴鼻塞、頭痛，或伴喘息，肢體酸痛，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合甲型H1N1流感病毒性肺炎的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢查確診，中醫(yī)辨證為肺炎喘嗽熱毒壅肺證；②年齡12～65歲；③發(fā)病在1周內(nèi)；④符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)酒泉市人民醫(yī)院和酒泉市肅葉區(qū)痊控制中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書(shū)者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入病例標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡在12歲以下，65歲以上者；③合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④精神病患者；⑤身體質(zhì)量指數(shù)>40的肥胖者。

4 治療方法

兩組均按照《甲型H1N1流感診療方案 (2009年第三版)》[2]推薦的診療方案，給予西醫(yī)常規(guī)抗感染抗生素治療，并根據(jù)樣本培養(yǎng)的藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。

治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予二根清肺飲，藥物組成：白茅根20 g，蘆根20 g，黃芩10 g，生石膏30 g，杏仁10 g，炙麻黃6 g，知母10 g，蒲公英10 g，板藍(lán)根15 g，桑白皮10 g，魚(yú)腥草10 g，桔梗10 g，紫菀10 g。加減：高熱，加金銀花15 g、連翹15 g、寒水石20 g；痰黃，加浙貝母10 g、瓜蔞10 g；胸腔積液，加葶藶子15 g。1劑/d，水煎，取藥汁200 mL，3次/d，口服。同時(shí)給予痰熱清注射液(由上海凱寶藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)Z20030054)30 mL，加入9 g/L生理鹽水或50 g/L葡萄注射液250 mL中，靜脈滴注，1次/d。若有頭痛、肢體酸痛，可加用針刺療法，取穴風(fēng)池、太陽(yáng)、大椎、曲池、合谷，選用直徑為0.25 mm、長(zhǎng)度為40 mm的一次性針灸針針刺，以有麻脹感為度，十二井穴采用三棱針點(diǎn)刺放血,1次/d。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予磷酸奧司他韋膠囊(由宜昌東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)， 批號(hào)H20065415，75 mg/粒)，75 mg/次，兒童酌減，2次/d，口服。

兩組均于治療7 d后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)

①細(xì)胞因子水平：分別于治療前后取空腹靜脈血10 mL，以2 000 rpm/ min離心10 min分離血清,取血清并置于-80 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-a)、白細(xì)胞介素(IL-6、IL-8、IL-10)水平，按試劑盒說(shuō)明操作。②血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)：包括白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CPR)。③血?dú)夥治鲋笜?biāo)：包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)和動(dòng)脈氫離子濃度(pH)。④中醫(yī)癥狀積分：對(duì)咳嗽、咳痰、口干煩躁等癥狀按無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0,2,4,6分，評(píng)分越高表示癥狀越嚴(yán)重[5]。⑤發(fā)熱、咳嗽、喘促和肺部啰音消失時(shí)間。⑥不良反應(yīng)。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中急性肺炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀明顯緩解或消失，肺部啰音明顯減少或消失，胸部X線片或CT檢查恢復(fù)正常，病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性。有效：臨床癥狀明顯緩解或偶有咳嗽，偶能聞及肺部啰音，胸部X線片或CT檢查提示肺部炎癥陰影明顯減少，病原學(xué)檢查結(jié)果為弱陽(yáng)性。無(wú)效：臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或加重，胸部X線片或CT檢查提示肺部炎癥未見(jiàn)明顯改善，病原學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

見(jiàn)表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=1.98，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組療效對(duì)比

8.2 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平對(duì)比

見(jiàn)表2。

表2 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后血清細(xì)胞因子水平對(duì)比

表2 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后血清細(xì)胞因子水平對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間TNF-αIL-6IL-8IL-10 治療組50治療前308.12±1.09192.41±1.07167.81±0.3652.61±0.48治療后102.81±0.95??##70.3±0.92??##43.51±0.35??##130.54±0.39??##對(duì)照組50治療前295.62±1.12189.33±1.11159.96±0.4650.74±0.76治療后198.71±0.84??121.21±0.98??88.71±0.38??81.45±0.36??

注：與同組治療前對(duì)比，** P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，## P<0.01

8.3 兩組治療前后血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比

見(jiàn)表3。

表3 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比

表3 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間CRP/(mg·L-1)WBC/(×109·L-1)治療組50治療前35.86±0.174.01±5.12治療后9.14±0.85??##12.28±1.02??##對(duì)照組50治療前36.12±0.513.95±9.03治療后18.32±0.73??19.78±7.25??

注：與同組治療前對(duì)比，** P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，## P<0.01

8.4 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比

見(jiàn)表4。

表4 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比

表4 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間PaO2PaCO2PaO2/FiO2pH治療組50治療前48.43±11.3640.38±2.16129.36±9.157.54±0.11治療后74.8±1.01??##37.51±5.15??187.54±6.45??##7.12±0.15??##對(duì)照組50治療前49.05±2.0841.01±1.13125.68±2.127.48±1.51治療后81.21±1.04??38.12±2.07??231.65±21.46??7.25±0.04

注：與同組治療前對(duì)比，** P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，## P<0.01

8.5 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比

見(jiàn)表5。

表5 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比分，

8.6 兩組臨床癥狀消失時(shí)間對(duì)比

見(jiàn)表6。

表6 兩組甲型H1N1流感病毒性肺炎患者臨床癥狀消失時(shí)間對(duì)比>

8.7 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

治療期間，治療組有2例出現(xiàn)口干，不影響治療；對(duì)照組有4例出現(xiàn)一過(guò)性惡心。兩組治療后肝腎功能檢查均無(wú)異常。

9 討 論

甲型H1N1流感病毒性肺炎是由甲型H1N1流感病毒引起肺部水腫，以滲出實(shí)變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合癥。本研究收集100例酒泉地區(qū)甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的資料顯示：男性患者占57.8%，女性患者占42.2%；患者以城鎮(zhèn)居民為主，農(nóng)村居民所占構(gòu)成比較低，這可能與城鎮(zhèn)居民往來(lái)頻繁有關(guān)；患者多為中青年，平均年齡為40歲， 原因可能是中青年人群的自身免疫力強(qiáng)，感染甲型 H1N1流感病毒后發(fā)生的免疫反應(yīng)更加強(qiáng)烈，免疫細(xì)胞釋放更多的炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的自身免疫失調(diào)和組織損傷[7]。甘肅酒泉地區(qū)屬高原，海拔高，大氣含氧量低，導(dǎo)致人體血氧含量低，因此甲型H1N1流感患者易合并肺部疾病、低氧血癥、呼吸衰竭等，導(dǎo)致病情變化快。近年來(lái)，隨著免疫抑制劑的大量使用，病毒變異或新病毒出現(xiàn)，使該病的發(fā)病率明顯增加[8]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：該病多由病毒通過(guò)上呼吸道吸入后，廣泛破壞氣道上皮, 上皮細(xì)胞損傷后肺泡黏膜壞死并發(fā)生潰瘍,黏液增加而堵塞細(xì)支氣管,氣道的防御功能降低,加之病毒感染的上皮細(xì)胞細(xì)菌容易吸附寄植,故常導(dǎo)致細(xì)菌感染[9]。最近關(guān)于甲型HlNl流感病毒性肺炎的體內(nèi)、體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：促炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、IL-10及可溶性腫瘤壞死因子受體TNF-α處于持續(xù)激活狀態(tài)，并與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[10]。研究表明：TNF-α是肺炎關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子，而且對(duì)其他炎癥細(xì)胞的因子有重要調(diào)節(jié)作用,血漿中TNF-α、IL-6、IL-8、 IL-10等炎癥介質(zhì)的增高與急性肺損傷密切相關(guān)，炎癥介質(zhì)的失控性釋放引起過(guò)度的持續(xù)性炎癥反應(yīng)是甲型流感所致肺炎患者組織炎癥性損傷的重要途徑之一[11]。樊炎等[12]研究發(fā)現(xiàn)：CRP的迅速增加與炎癥反應(yīng)發(fā)生和組織損傷后修復(fù)的程度及感染存在密切相關(guān)，CRP值越高表示炎癥反應(yīng)越明顯、病情越重。目前西醫(yī)針對(duì)甲型H1N1流感病毒性肺炎的治療主要為對(duì)癥處理、改善氧合作用、防治繼發(fā)細(xì)菌感染等，針對(duì)肺泡損傷多采用抗炎治療及使用大劑量激素如甲潑尼龍及抗生素等，容易引起心、肝、腎損害，患者血壓波動(dòng)，血糖升高，甚至出現(xiàn)上消化道出血、心肌損害、腎功能受損、白蛋白下降、血小板減少等。根據(jù)《甲型H1N1流感診療方案 (2009年第三版)》推薦的中西醫(yī)診療方案，臨床確診后除給予奧司他韋西藥抗病毒治療外，還應(yīng)同時(shí)聯(lián)合中藥治療。中西醫(yī)結(jié)合治療方案激素用量較小，短期使用后可逐步減量至撤除，能夠明顯減少并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生，療效可靠，彌補(bǔ)了抗病毒藥物的不足，且中醫(yī)辨證的靈活性可以應(yīng)對(duì)流感病毒的變異性[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：甲型H1N1流感病毒性肺炎屬“溫病”范疇，病因以時(shí)邪疫毒為主；病機(jī)為邪襲衛(wèi)表，肺失宣降，風(fēng)熱疫毒侵襲肺衛(wèi)，熱毒壅肺，導(dǎo)致肺失宣降；治療以清熱化痰、宣肅肺氣為大法。二根清肺飲加減方中白茅根、蘆根清肺胃之熱，有涼血止咳之功效；石膏、知母、黃芩、連翹清熱解毒；麻黃、杏仁、紫菀止咳平喘；桑白皮、魚(yú)腥草瀉肺化痰；桔梗苦平歸肺經(jīng)，開(kāi)宣肺氣，祛痰排膿，引藥入病；板藍(lán)根能加強(qiáng)抗病毒作用。痰熱清注射液內(nèi)含黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花等藥物，其中熊膽粉、山羊角具有清熱解毒、鎮(zhèn)咳平喘、解痙、抑菌抗炎、抗呼吸道病毒等作用[14]。臨床藥理研究[15]表明：痰熱清注射液對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素引起的發(fā)熱有較強(qiáng)的解熱作用，可促進(jìn)派中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞吞噬能力，提高血清中溶血酶的活性，提高機(jī)體對(duì)感染的應(yīng)激能力，對(duì)上呼吸道病毒感染性疾病有顯著的治療效果，是較為理想抗病毒及細(xì)菌感染的中藥制劑。

甲型H1N1流感病毒性肺炎病因多而復(fù)雜，采用單一治療方法不能取得良好效果。本研究采用二根清肺飲加減聯(lián)合痰熱清注射液治療該病，療效顯著，經(jīng)濟(jì)安全，具有多環(huán)節(jié)抗甲型H1N1流感病毒的作用，可調(diào)整機(jī)體的免疫狀態(tài)和抗病毒能力，增強(qiáng)組織自身的穩(wěn)定性，減輕機(jī)體過(guò)亢的炎癥反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞組織，縮短病程。該療法體現(xiàn)了中藥復(fù)方多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的治療優(yōu)勢(shì)，為臨床治療甲型 H1N1流感病毒性肺炎開(kāi)辟了新途徑，對(duì)有效控制疫情具有重要意義。