頭頸部Rosai-Dorfman病4例及文獻復習

倪紅麗，高 珊，易慶川，涂厚義，梁國慶，徐 勤，周光耀△

(1.四川大學華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，成都 610041；2.四川省自貢市第四人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 643000；3.四川省自貢市第四人民醫(yī)院腫瘤科 643000)

Rosai-Dorfman病又名竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病(SHML)，是一種少見的病因不明但具有明顯病理特征的淋巴組織增生性病變，常發(fā)生于淋巴結內，結外少見，患者有時會出現(xiàn)發(fā)熱、血沉加快、白細胞增多等表現(xiàn)。多數(shù)病例發(fā)生于淋巴結內，為結內型；少數(shù)只有淋巴結外病變而無淋巴結病變者稱為結外型；二者均發(fā)生為混合型[1]。由于該病缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，臨床容易誤診，與頭頸部急性炎癥、特異性感染及腫瘤表現(xiàn)極其相似，早期明確診斷對及時合理治療及正確的預后判斷具有重要意義。現(xiàn)回顧性分析2012年7月至2016年8月自貢市第四人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科收治的4例頭頸部Rosdi-Dorfman病手術患者的臨床資料，并對其進行系統(tǒng)闡述及相關文獻復習，分析探討該病在頭頸部發(fā)病的臨床病理特征、鑒別診斷及預后判斷要點，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

例1，男，16歲，因發(fā)現(xiàn)頸部包塊進行性生長1年入院，入院前患者伴包塊疼痛及間歇性發(fā)熱，無耳鳴、耳悶及聽力下降，無潮熱、盜汗、體質量減輕等不適，包塊逐漸長大。查體：頸部雙側胸鎖乳突肌深部中上份觸及多發(fā)淋巴結腫大，最大者位于右側胸鎖乳突肌中份，約2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm大小，融合質地較硬，移動度差，表面皮膚無充血破潰，輕壓痛。頸部增強CT檢查發(fā)現(xiàn)頸部雙側胸鎖乳突肌深面、頸鞘周圍、頸后三角多發(fā)結節(jié)軟組織影，右側為主，大小約1.9 cm×1.7 cm×1.3 cm，密度不均勻，邊界欠清楚，增強后不均勻強化，考慮頸部雙側多發(fā)淋巴結腫大，不排除感染或淋巴瘤可能(圖1A)，彩超示頸部多發(fā)淋巴結腫大，實驗室檢查示白細胞8.32×109/L,紅細胞4.56×1012/L,血紅蛋白134 g/L，血小板189×109/L,中性粒細胞5.63×109/L,淋巴細胞1.66×109/L,單核細胞0.71×109/L略升高，超敏C反應蛋白(20 mg/L)升高，結核抗體陰性。入院診斷頸部淋巴結腫大伴感染。全身麻醉下行頸部淋巴結取活檢術，術后無特殊治療。術后病理回報示鏡下見深淺染色區(qū)域交錯，深色區(qū)為大量淋巴細胞及漿細胞構成，淺色區(qū)為片狀分布大體積大細胞，其內可見“伸入現(xiàn)象”，診斷竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病，即Rosai-Dorfman病(圖1B)。免疫組織化學結果：S-100及CD68陽性，CD1a、CD15、HMB45、CD21、LGA及CD3為陰性，Ki-67指數(shù)約10%(圖1C)。出院診斷頸部Rosai-Dorfman病結內型。

例2，女，56歲，因發(fā)現(xiàn)右頸部包塊入院，入院前自感頸部包塊處疼痛，伴咽喉部異物感進行性加重，偶伴腹痛及發(fā)熱，無畏寒盜汗、無腹瀉便秘及體重減輕等不適，查體頸部右側胸鎖乳突肌中上份深部、右側鎖骨上及頸部觸及多發(fā)淋巴結腫大，最大者位于右側胸鎖乳突肌中份深部約3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm大小，質中固定輕壓痛，口咽部黏膜慢性充血，右側扁桃體Ⅱ°大，表面呈淡紅色，尚光滑，未見充血滲出，左側扁桃體不大。會厭舌面雙側近會厭谷處及舌根部可見隆起，左側明顯(圖2A)。增強CT：頸部雙側多發(fā)淋巴結腫大(圖2B)、雙側肺多發(fā)結節(jié)腫塊影，考慮腫瘤可能性大(不排除肺癌伴肺內轉移)，胸骨及周圍改變，肝臟及右腎上腺占位，考慮轉移可能性大。正純蛋白衍生物(PPD)陰性，結核抗體陰性，彩超發(fā)現(xiàn)頸部、腹股溝、腋窩多發(fā)淋巴結腫大，皮髓質未見分界，結構異常。其余實驗室檢查均未見異常。入院診斷淋巴瘤待排除。全身麻醉下行頸部淋巴結取活檢術，術后無特殊治療。術后病理回報示鏡下見深淺染色區(qū)域交錯，深色區(qū)為大量淋巴細胞及漿細胞構成，淺色區(qū)為片狀分布大體積大細胞，其內可見“伸入現(xiàn)象”，診斷Rosai-Dorfman病(圖2C)。免疫組織化學結果：S-100及CD68陽性，CD1a、CD15、CD21及CD3為陰性(圖2D)。出院診斷：頸部Rosai-Dorfman病混合型，患者出院后近3年來會厭舌面及舌根部淋巴組織增生完全消失，頸部淋巴結腫大完全消失，腹股溝及腋窩淋巴結腫大消失，但腹痛次數(shù)逐漸頻繁，無腹瀉及便秘。1年前復診行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺中葉、左側鎖骨、縱隔、雙肺門及腸系膜多發(fā)淋巴結腫大伴糖代謝增高，肝內多發(fā)結節(jié)狀低密度影、胸骨體骨質密度增高結構紊亂，糖代謝增高，PET-CT報告考慮以上病灶符合Rosai-Dorfman病結外型器官受累伴惡變(圖2E)，患者病情較入院時加重，轉入腫瘤科治療。

例3，女，63歲，因為反復呼吸困難7年入院，入院前無明顯誘因出現(xiàn)反復憋氣，在當?shù)蒯t(yī)院就診，按“哮喘”治療，癥狀無緩解，無聲嘶及吞咽困難等特殊不適，在本科行電子鼻咽喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)聲門下偏左側可見淡紅色光滑腫物(圖3A)，既往史無特殊。查體：頸部及全身未觸及淋巴結腫大。行頸部增強CT見聲門及聲門下腫塊影，欠均勻，強化明顯，邊界不清，伴氣道狹窄，考慮腫瘤(圖3B)。實驗室檢查均未見異常。入院診斷喉腫物，全身麻醉支撐喉鏡下喉腫物切除術(行先驅氣管切開術)，術后給予連續(xù)3 d布地奈德混懸劑霧化吸入治療。術中冰凍病理考慮良性腫瘤可能性大，術后病理顯示深淺染色區(qū)域交錯，分化良好漿細胞浸潤及胞質豐富，伴吞噬淋巴細胞現(xiàn)象，病理學診斷為Rosai-Dorfman病(圖3C)。免疫組織化學結果：組織細胞為S-100陽性，CD68PGM陰性，漿細胞為Kappa陽性、Lambda為強陽性，淋巴細胞為CD20陽性，散在分布小淋巴樣細胞為CD3ε陽性。患者恢復良好，順利拔管出院，出院診斷：喉Rosai-Dorfman病結外型。

例4，男，46歲，因為持續(xù)性聲嘶1年入院，入院前無特殊不適，在門診行電子鼻咽喉鏡檢查，聲帶前聯(lián)合處可見淡紅色圓形光滑腫物(圖4A)，既往病史無特殊。查體頸部及全身未觸及淋巴結腫大。未行各種影像學檢查，實驗室檢查均未見異常。入院診斷喉腫物，全身麻醉支撐喉鏡下喉腫物切除術，術后布地奈德混懸劑霧化吸入治療。術后病理示可見分化良好漿細胞浸潤及胞質豐富，可見有吞噬淋巴細胞現(xiàn)象，病理學診斷Rosai-Dorfman病(圖4B)。免疫組織化學結果：組織細胞為S-100陽性、CD68PGM為陰性，漿細胞為Kappa陽性。患者恢復良好，出院診斷：喉Rosai-Dorfman病結外型。

2 討 論

Rosai-Dorfman病是一種具有特殊臨床和病理特征的良性組織淋巴細胞增生性疾病，又名羅道病，臨床罕見，常發(fā)生于淋巴結內，結外少見，且報道多以全身各部位皮膚多發(fā)。

本組病例中，例2患者出院后隨訪會厭舌面及舌根部淋巴組織增生完全消失，頸部淋巴結腫大完全消失，腹股溝及腋窩淋巴結腫大消失，但腹痛次數(shù)逐漸頻繁，無腹瀉及便秘，1年前發(fā)現(xiàn)Rosai-Dorfman病結外型器官受累伴惡變，病情持續(xù)發(fā)展較入院時加重，轉入腫瘤科治療。余3例患者出院后復診恢復良好，各項實驗室檢查正常，彩超檢查頸部淋巴結及電子鼻咽喉鏡均未見復發(fā)，目前繼續(xù)隨訪中。

Rosai-Dorfman病以組織細胞增生伴漿細胞浸潤吞噬淋巴細胞為其主要特征，該病確切病因目前尚未明確，多數(shù)觀點認為不明誘因引起的免疫功能紊亂或特殊感染可能是導致Rosai-Dorfman病的病因[2]，ARAKAKI等[3]在1例右腎單發(fā)Rosai-Dorfman病患兒體內檢測出人類皰疹病毒6(HHV-6)，提出Rosai-Dorfman病可能與感染HHV-6或與免疫調節(jié)障礙有關。近年來多項報道發(fā)現(xiàn)Rosai-Dorfman病伴發(fā)HIV感染患者病變均發(fā)生于皮膚，而淋巴結及臟器均未受累，考慮HIV感染與皮膚Rosai-Dorfman病發(fā)病關系密切[4]。DI等[5]研究發(fā)現(xiàn)人類巨細胞病毒和EB病毒在Rosai-Dorfman病發(fā)病過程中發(fā)揮作用。

Rosai-Dorfman病可發(fā)生于任何年齡，國外報道好發(fā)于非洲、歐美等地的兒童及青少年，而國內多見于中老年人[6]。患者大多表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大，有時可出現(xiàn)發(fā)熱、血沉加快、高γ球蛋白血癥、低清蛋白血癥及白細胞增多等表現(xiàn)[7]，分為結內型、結外型及混合型3類，結內型為發(fā)生于淋巴結內，結外型為發(fā)生于淋巴結以外的組織器官，混合型為結內、結外均發(fā)生。結內型常好發(fā)于頸部淋巴結，患者多表現(xiàn)為無痛性進行性多發(fā)淋巴結腫大，結外型較少見且位置多變[8]，可發(fā)生于皮膚、上呼吸道、顱內、骨及軟組織臟器[9-10]，故結外Rosai-Dorfman病因其發(fā)病部位及病程的不同而出現(xiàn)的臨床癥狀也差異迥然，如眼瞼腫脹、流淚、頭痛、鼻塞、呼吸困難、咳嗽咳痰、哽噎及咽異物感等表現(xiàn)，加之該病發(fā)病率低，故臨床診斷極易出現(xiàn)漏診或誤診。目前文獻報道頭頸部Rosai-Dorfman病發(fā)病部位有鼻腔鼻竇[11]、眼眶[12]，發(fā)生于海綿竇及顱底的Rosai-Dorfman病可浸潤性生長包繞頸內靜脈或引起周圍骨質增生硬化破壞[13-14]、甲狀腺及氣管食管溝[15]。本文報道的4例中1例為典型的頸部多發(fā)淋巴結結內型受累，1例為全身多部位淋巴結及臟器混合型受累，而另2例則為更為罕見的呼吸道聲門周圍單發(fā)結外型受累，入院診斷分別為頸部淋巴結腫大伴感染、淋巴瘤、聲門下腫物、聲帶前聯(lián)合血管瘤，均出現(xiàn)術前誤診，待病理結果回報后方完成確診Rosai-Dorfman病，分別為Rosai-Dorfman病結內型(例1)、Rosai-Dorfman病多發(fā)混合型(例2)、Rosai-Dorfman病單發(fā)結外型(例3、4)，誤診率100%。

因缺乏特異性的臨床特征，頭頸部影像學檢查亦無特異性表現(xiàn)，加之Rosai-Dorfman病少見，基層醫(yī)生對該病的認識不足，臨床上常常容易誤診。有報道6例鼻腔鼻竇Rosai-Dorfman病入院時3例曾誤診為鼻硬結病，誤診率高達50%[16]。該病診斷主要依靠病理組織學檢查及免疫組織化學，其特征性表現(xiàn)為：(1)淋巴竇內充滿大量增生組織細胞、漿細胞、淋巴細胞。(2)結內型Rosai-Dorfman病多見組織細胞胞質內可見吞噬大量完整淋巴細胞，成為“伸入運動”，結外及混合型少見[17]。(3)結外及混合型多見周圍炎癥及纖維化，而結內型則少見。(4)免疫組織化學S-100陽性，CD68可呈陽性，CD1a陰性，本組病例中S-100均為陽性、CD1a陰性，1例患者出現(xiàn)CD68陰性。(5)低倍鏡下均可見大組織細胞與炎細胞浸潤區(qū)形成明暗相間區(qū)域。(6)竇內組織細胞無網(wǎng)球拍樣的Birbeck小體。本研究4例患者的病理切片均與上述特點基本吻合。

頭頸部Rosai-Dorfman病病理學方面需與以下疾病鑒別：(1)鼻硬結癥：該病鏡下雖然同樣空泡細胞及漿細胞浸潤，但存在Russell小體，而且S-100 表達呈陰性，泡沫樣細胞(Mikulicz細胞)可見鼻硬結桿菌，同時鼻硬結病黏膜表面多發(fā)糜爛伴明顯的假瘤樣上皮增生[18]。(2)朗格漢斯細胞組織細胞增生癥：該病與Rosai-Dorfman病二者可以共存，鏡下可見體積較小的朗格漢斯細胞組織細胞浸潤，甚至可聚集成肉芽腫，胞質內無淋巴細胞“伸入現(xiàn)象”，電鏡下可見Birbeck顆粒小體，免疫組織化學CD1a陽性具有特異性，與Rosai-Dorfman病不符。(3)真菌、結核或結節(jié)病：結核或結節(jié)病鏡下可見朗格漢斯巨細胞，可查到真菌或結核桿菌，S-100陰性。(4)淋巴組織非特異性增生：淋巴組織非特異性增生也可見淋巴竇腔內大量巨噬細胞，但胞體小且無伸入運動，免疫組織化學S-100陰性。(5)漿細胞瘤：該病鏡下可見彌漫的漿細胞，細胞核偏位，免疫組織化學CD38胞質強陽性。(6)頭頸部非霍奇金淋巴瘤：最常見的頭頸部非霍奇金淋巴瘤-結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤鏡下見炎性背景下出現(xiàn)異形大細胞，免疫組織化學S-100陰性。(7)纖維組織細胞病：該病以纖維母細胞和組織細胞增生為主，呈螺旋特異性結構，S-100陰性，發(fā)病多位于肢體遠端。(8)惡性黑色素瘤：瘤細胞位于淋巴竇內且異型性明顯，無淋巴細胞伸入現(xiàn)象，免疫組織化學S-100、HMB45陽性。值得注意的是，當Rosai-Dorfman病淡染區(qū)內大組織細胞增生較少，在鏡下呈單個散在于漿細胞、淋巴細胞之間并伴有較多中性粒細胞浸潤時可形成膿腫，此時極易誤判為炎性病變，本組病例中例1患者入院后手術切片發(fā)現(xiàn)膿腫結合患者伴包塊疼痛及間歇性發(fā)熱癥狀，曾高度懷疑感染，導致誤診。

Rosai-Dorfman病病程較長，是一種病因不明的良性自限性疾病，暫無系統(tǒng)規(guī)范的治療方法，腫大淋巴結可自行消退，一般不需特殊治療，少數(shù)病例如出現(xiàn)病灶影響臟器功能、威脅生命的呼吸道堵塞、壓迫中樞神經(jīng)系統(tǒng)等可以采取手術、糖皮質激素、抗代謝藥物、免疫調節(jié)劑及α干擾素等治療[19]。有學者指出多臟器多發(fā)Rosai-Dorfman病應進行放化療，推薦烷基化長春新堿聯(lián)合糖皮質激素化療方案，有效率約50%，同時放射劑量建議控制在30～50 Gy，放射療法有效率約30%[20]。NASSERI等[21]推薦甲氨蝶呤、硫唑嘌呤聯(lián)合應用潑尼松、長春新堿進行化療，部分患者可達到完全緩解。本病僅淋巴結內型或單一非重要器官結外型受累預后良好，但其預后仍與病變范圍累及臟器有關，如侵及多個重要臟器或伴發(fā)相關免疫疾病時，則預后較差，ANTUA等[22]報道1 例脊髓硬膜內Rosai-Dorfman病病變伴發(fā)腦干及橋小腦角多發(fā)病灶患兒，該患兒術后5個月由于多發(fā)病灶進展并發(fā)急性腎衰竭和多器官衰竭死亡。CHEN等[23]報道1 例雙側胸膜、心肺多發(fā)Rosai-Dorfman累及縱隔和結腸受累，激素治療無效 ，確診后25個月因發(fā)心源性肝功能障礙和腎衰竭死亡，提示全身多系統(tǒng)累及的多發(fā)性Rosai-Dorfman病，尤其是重要臟器受累導致疾病進展加速，預后差。同時，免疫系統(tǒng)功能紊亂也是全身多系統(tǒng)累及的多發(fā)性Rosai-Dorfman病特點之一，發(fā)病迅猛，累計范圍廣且多樣化，可引起嚴重并發(fā)癥。本研究例2患者為多發(fā)混合型Rosai-Dorfman病，出院后3年復診見頭頸部及腹股溝及腋窩病灶基本消失，但腹痛次數(shù)逐漸頻繁，PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺、左側鎖骨、縱隔、雙肺門及腸系膜多發(fā)淋巴結腫大伴糖代謝增高，肝內多發(fā)結節(jié)狀低密度影、胸骨體骨質密度增高且結構紊亂，糖代謝增高，病情較上次入院時逐漸加重，判斷預后不良。而2例單發(fā)聲門周圍結外型患者出院后復診恢復良好，原發(fā)癥狀消失，各項實驗室檢查正常，彩超檢查頸部淋巴結及電子鼻咽喉鏡均未見復發(fā)，1例首診為頸部淋巴結腫大患者診斷明確后未給予任何特殊治療，隨訪至今頸部淋巴結自行消退。

綜上，頭頸部Rosai-Dorfman病因其發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)多樣化，極易造成臨床誤診或漏診，因其屬于良性假瘤樣增生性病變，需與該部位其他炎癥及腫瘤鑒別診斷，免疫組織化學細胞呈S-100和CD68陽性利于診斷，對于發(fā)生于上呼吸道的Rosai-Dorfman病，手術徹底切除是預防嚴重并發(fā)癥發(fā)生的最有效手段，須長期密切隨訪。