慢性腎衰竭并發慢性粒細胞白血病累及胸骨1例并文獻復習

李 芬，曾 云，楊金榮，羅 麗

(昆明醫科大學第一附屬醫院血液科/云南省血液病研究中心，昆明 650032)

慢性粒細胞白血病(CML)和慢性腎衰竭(CRF)的發病率均不低，在臨床工作中也會遇到兩者同時發病的病例，但很少引起臨床醫師的重視，針對兩者合并發病的情況國內外均無相關診治指南，也鮮有個案報道。本文對1位CRF并發CML累及胸骨的病例的診療過程進行報道，并查閱相關文獻總結歸納CML合并CRF及CML的髓外病變的臨床特征、發病機制、診斷及治療。

1 臨床資料

患者，女，49歲，因“白細胞升高3年，發現胸部包塊1周”于2017年3月15日入院，3年前因“白細胞升高”在外院診斷為CML慢性期。患者因經濟原因未使用伊馬替尼，規律服用羥基脲0.5 mg，每天2次，持續3年，監測血常規，白細胞波動于(12～20)×109/L。7年前在外院確診尿毒癥，每周2～3次的維持透析治療。入院查體：生命體征平穩，血壓85/66 mm Hg，一般情況差，慢性病容，貧血貌，體型消瘦，顏面眼瞼無水腫，皮膚晦暗，全身皮膚可見苔蘚樣改變伴色素沉著，伴部分色素脫失。胸骨壓痛，胸骨柄可見一包塊，約3 cm×3 cm，觸痛，邊界清楚，與周圍無粘連，質硬，不可推動。雙腎區輕叩痛，肝脾不可觸及，心肺查體無特殊，雙下肢無水腫。

血常規：白細胞15.09×109/L，中性粒細胞14.19×109/L，嗜酸性粒細胞0.05×109/L，嗜堿性粒細胞0.04×109/L，血紅蛋白61.0 g/L，血小板209×109/L，網織紅細胞0.023×1012/L；血氨16.7 μmol/L，肌酐448 μmol/L，尿素氮18.34 mmol/L，清蛋白24.7 g/L，球蛋白43.2 g/L，血鉀3.5 mmol/L。骨穿：骨髓有核細胞增生活躍Ⅲ度，粒細胞∶紅細胞=8.5∶1.0,粒細胞系統明顯增生伴形態異常，紅細胞系統增生減低，骨髓象符合CML。BCR/ABL(p210)融合基因(+)。CT示：(1)雙肺上葉及下葉多發滲出影，以下葉為著；(2)縱隔數個腫大淋巴結；(3)心影增大，主動脈增寬；(4)胸骨體溶骨性破壞并軟組織腫塊，結合病史，考慮惡性；(5)脾臟增大，雙腎萎縮。于2017年3月29日行胸骨柄包塊切除術送病檢免疫組織化學，病變支持CML累及胸骨。

入院后每周3次血透，停用羥基脲，服用伊馬替尼400 mg，每天1次，同時行成分輸血、刺激造血、抗感染等對癥支持治療。患者一般情況稍好轉，2017年3月30日出院，電話隨訪，家屬訴出院后未規律透析，1個月后死亡。

2 討 論

CML是一種起源于骨髓多能造血干細胞的惡性增殖性疾病。約占成人白血病的15%，中位發病年齡為67歲[1]，全球年發病率為1.6～2.0/10萬人[2]，我國年發病率為0.39～0.99/10萬人，中位發病年齡45～50歲，男性多于女性[3]。CRF為各種慢性腎臟病持續進展的共同結局。它是以代謝產物潴留，水、電解質及酸堿代謝失衡和全身各系統癥狀為表現的一種臨床綜合征。我國CRF發病率約為100/100萬人口，男女發病率分別占55%和45%，高發年齡為45～55歲[3]。

CRF并發CML病例國內外均鮮有報道，查閱國內外相關資料，CRF并發CML的危險因素可能有以下3個方面：(1)尿毒癥患者的尿毒癥毒素、免疫系統損害、血液透析是并發惡性腫瘤的危險因素[4-5]。慢性感染、抗氧化能力減弱、致癌物質的累積等因素皆可能促進腫瘤的形成[6]。腎臟替代治療并發惡性腫瘤的發生率明顯升高，尤其是血液透析的患者[7]，原因可能為：透析早期，患者血液與人造膜接觸激活補體和氧自由基產生過多，可致淋巴細胞破壞和重新分布，損傷免疫功能；有文獻報道長期血液透析可能會誘發原癌基因c-Myc活化，導致腫瘤發生的風險明顯增加[8]；長時間的血透患者DNA修復能力明顯下降。CML屬于血液系統的惡性腫瘤，亦會受這些危險因素的影響。(2)有研究表明血液透析患者惡性腫瘤發病率明顯高于腹膜透析患者[9]，原因可能為：血液透析患者需要頻繁應用外來透析膜血路，腹膜透析患者則應用自身的腹膜作為透析膜；血液透析為間斷透析，間斷清除體內尿毒癥毒素，腹膜透析多為持續透析,機體內環境較血液透析患者穩定，因此血液透析患者發生微生物感染的概率高于腹膜透析患者。(3)國外有文獻報道，血液透析患者的單核細胞產生抗白血病免疫的能力明顯低于健康對照組[10]。患者尿毒癥透析4年后發生CML，并且累及胸骨，出現胸骨包塊，不能排除以上因素的影響。

有文獻報道白血病和尿毒癥患者MICA*008的基因頻率均低于健康人，但兩者之間無明顯差異。MICA*008基因是主要組織相容性復合體Ⅰ類相關鏈基因A(MICA)基因種群中是最普遍的等位基因，MICA*008的生理意義可能與天然免疫有關[11]，免疫低下是白血病和腎損傷共同的危險因素。兩者之間可能還有其他共同高危基因，需要更多資料進一步研究。

總之，腎功能不全會對CML的發病有一定影響，可能與個體差異、年齡、白細胞數量、染色體核型、臨床分期、機體免疫狀況、腎功能、透析方式、頻率等有關，具體病例還需具體分析后行個體化治療。對于慢性腎功能不全的患者，期間有或無透析，均應加強預防和篩查，采取綜合措施提高透析患者的免疫力,預防和控制感染；且在條件允許的情況下盡量選用腹膜透析；對長期透析患者監測血常規，必要時完善骨穿及BCR/ABL融合基因等相關檢查，爭取早期發現,積極治療,提高該群體的生存率和生存質量。

患者確診為CML慢性期3年，未行酪氨酸激酶抑制劑治療，末次骨髓仍提示慢性期，卻發生胸骨包塊，包塊病理及免疫組織化學提示本病累及。CML的病程分為：慢性期、加速期、急變期。根據2008年WHO關于CML急性變的診斷標準，只要CML出現髓外原始細胞增殖腫塊，不論骨髓組織是否出現急性變，均認為疾病進入急變期。骨骼是CML較常累及的部位，X射線可表現為占位性病灶、局部溶骨性改變、圓形或不規則的透亮區。活檢可表現為局部幼稚細胞的增殖，主要分為3類：原始粒細胞肉瘤、網狀細胞肉瘤樣腫瘤及各階段白血病組成的腫瘤[12]。據報道，國外CML髓外急性變的發生率為4%～10%[13]，髓外病變可與髓內同時發生或早于髓內，一半以上患者發生髓外病變時骨髓仍為慢性期，有部分患者是以髓外病變就診的。發生髓外病灶時常不能與其他病變鑒別，有時會被誤診CML并淋巴瘤[14]，病變組織腫瘤細胞內BCR/ABL融合基因檢測,有助于與CML繼發BCR/ABL融合基因陰性的淋巴瘤鑒別[15]。CML髓外急性變是CML急變期的一種特殊類型,預后差,其出現預示著髓內急變,而目前尚無標準治療方案。本研究患者為CML累及胸骨，經診治，最后確診為CML急變期。