冠心病患者GDF-15、Jagged1蛋白表達及意義

蔣翠霞,郭亞娜,杜金紅,王靜珠,齊 林

（鄭州市第七人民醫院檢驗科，鄭州450006）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的發生率顯著的上升，流行病學研究證實，2010-2017年大陸地區冠心病的發病率接近262～373/1萬人左右[1]。臨床上冠心病的發生能夠導致患者終末期不良心血管臨床結局事件的發生，導致冠心病患者病死率的提高[2]。在探討冠狀動脈血管病變的機制過程中發現，不同的血管內皮損傷相關因子的表達，能夠通過促進血管內皮細胞的凋亡或氧化應激性損傷等，進而參與冠心病的病情進展過程中。生長分化因子15（GDF-15）的表達能夠通過誘導血管內皮細胞的凋亡，促進炎癥細胞的浸潤等，進而促進粥樣斑塊的形成，加劇冠狀動脈血管的狹窄[3]；Jagged1蛋白是NOTCH信號通路的重要受體，Jagged1蛋白的表達上升誘導下游信號通路的激活，加劇氧化應激性損傷的發生，并誘導單核細胞或巨噬細胞的浸潤[4]。部分研究者報道了Jagged1蛋白在冠心病患者血清中的表達情況，認為Jagged1蛋白的表達濃度的上升是促進冠狀動脈粥樣硬化發生的重要因素[5]，但對于GDF-15、Jagged1蛋白與冠心病患者冠狀動脈狹窄程度或側支循環的關系研究不足。本次研究揭示了GDF-15、Jagged1蛋白的表達與冠心病患者冠狀動脈狹窄的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月在我院治療的冠心病患者87例（觀察組），納入標準：（1）均經冠脈造影確診；（2）左前降支、左回旋支或右冠狀動脈中至少有一支血管狹窄≥95%；（3）患者及家屬知情同意。排除標準：（1）既往有冠狀動脈旁路手術史；（2）合并有先天性冠狀動脈畸形，瓣膜性心臟病，心肌梗死等心臟疾病；（3）合并有惡性腫瘤、腦梗死、肝腎功能不全、腎動脈狹窄等疾病。同時選取冠脈造影無異常者80例作為對照組，觀察組和對照組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 檢測方法 采集受檢者的入院后靜脈血，離心后收集上清液，采用免疫發光法檢測GDF-15、Jagged1蛋白水平，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司。

1.3 評價標準 主要用于反映冠狀血管狹窄程度及斑塊負荷程度，狹窄程度≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為 4分，76%～90%為 8分，91%～99%為16分，100%為32分，不同節段乘以相應系數，最終Gensini評分=各節段冠狀動脈病變狹窄程度得分×病變位置系數之和，分數越高，病變越嚴重。冠脈側支循環評價采用Rentrop分級方法[5]，無側支循環為0級，分支動脈充盈，而主要心外膜動脈無充盈為1級，心外膜動脈部分充盈為2級，心外膜動脈完全充盈為3級。

1.4 統計學處理 采用SPSS19.0進行統計分析，符合正態分布的計量資料采用±s表示，組間比較使用t檢驗，非正態分布計量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較使用χ2檢驗；計數資料比較使用χ2檢驗；相關性采用Spearman秩相關或Pearson相關分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組GDF-15、Jagged1蛋白表達 觀察組GDF-15和Jagged1蛋白明顯高于對照組，差異比較有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組和對照組GDF-15、Jagged1蛋白表達

2.2 GDF-15、Jagged1蛋白表達與冠狀動脈病變嚴重程度關系 觀察組Gensini評分為（43.29±8.39）分；相關分析顯示GDF-15與改良Gensini評分呈正相關（r=0.561，P＜0.05），而 Jagged1 蛋白表達與改良Gensini評分無相關性（r=0.082，P＞0.05）。

2.3 觀察組不同Rentrop分級患者GDF-15、Jagged1蛋白表達比較 觀察組Rentrop分級2～3級患者Jagged1蛋白明顯高于 0～1級患者（P＜0.05）；觀察組Rentrop分級2～3級和0～1級患者GDF-15表達差異比較無統計學意義（P＞0.05），見表 3。

表3 觀察組不同Rentrop分級患者GDF-15、Jagged1蛋白表達比較

3 討論

冠心病的整體不良臨床預后的發生風險較高，發病人群較廣，臨床上包括介入治療、抗凝、溶栓等綜合性治療措施對于疾病的病情緩解較為局限[6-7]。一項包括421例不同病情嚴重程度的冠心病的臨床隨訪研究認為，冠心病治療后的心臟破裂、心力衰竭等的發生率仍然較高[8]。本次研究通過對于冠心病發病過程中相關心血管病相關因子的表達分析研究，具有下列幾個方面的現實價值：（1）GDF-15、Jagged1的研究能夠為臨床上冠心病患者的血清學早期診斷提供參考，為提高冠狀動脈病變的早期識辨提供依據；（2）GDF-15、Jagged1 的研究能夠為冠心病的生物學治療提供新的理論基礎，為抑制冠狀動脈粥樣硬化的發生或者冠狀動脈的狹窄等提供參考。

GDF-15是重要的生長因子家族成員，GDF-15的表達能夠通過誘導趨化因子的富集，加劇泡沫細胞在冠狀動脈血管內皮下組織區域的沉積，從而增加了斑塊的形成速度。GDF-15的表達還能夠通過對于血管內皮細胞的促凋亡作用，促進內皮下膠原成分的暴露，進而誘導繼發性的血栓形成和斑塊脫落的風險[9-10]。Jagged1是NOTCH信號通路下游的重要因素，Jagged1的表達能夠通過激活下游中性粒細胞的浸潤作用，增加炎癥細胞對于冠狀動脈血管痙攣作用，促進血管的持續性痙攣。基礎方面的研究證實，Jagged1還能夠增加心肌細胞的缺血程度，影響心肌細胞膜的完整性[11]。部分研究報道了GDF-15或者Jagged1在冠心病患者血清中的高表達趨勢，認為GDF-15或者Jagged1的高表達是促進急性冠脈綜合征的發生或者急性心肌梗塞發生的重要高危因素，但對于GDF-15、Jagged1的表達與冠狀動脈的血管狹窄程度或者側支循環的關系研究不足。

在冠心病患者的血清中，相關指標的檢測分析可見，GDF-15、Jagged1蛋白在冠心病患者中的表達均明顯的上升，高于對照組人群，差異較為明顯，提示了GDF-15、Jagged1蛋白均可能影響到了冠心病的發生過程。通過薈萃國內外的相關文獻，筆者認為GDF-15、Jagged1蛋白的表達與冠心病發生的關系主要考慮與下列幾個方面的因素有關[12-14]：（1）GDF-15的上升能夠誘導生長因子的激活，誘導補體成分C3、C4的激活，增加其對于冠狀動脈的浸潤程度；（2）Jagged1的表達濃度的上升，能夠促進下游因子如腫瘤壞死因子的激活，增加其對于血管內皮細胞的促凋亡作用。唐凱玲等[15]探討了Jagged家族相關蛋白的表達情況，發現在急性冠脈綜合征患者的血清中，Jagged1蛋白的表達濃度可平均上升26%以上，同時隨著冠狀動脈病變程度的上升，Jagged1蛋白的表達濃度具有進一步的上升趨勢。而對于GDF-15、Jagged1蛋白的表達與冠狀動脈血管狹窄程度（改良Gensini評分）的關系研究顯示，雖然Jagged1蛋白表達與改良Gensini評分無相關性，但可以發現GDF-15與改良Gensini評分呈正相關，提示了GDF-15的表達與冠狀動脈血管狹窄的關系，這主要考慮與GDF-15的表達能夠影響到泡沫細胞的沉積、血脂在內皮組織區域的富集有關，特別是GDF-15能夠通過對于單核細胞吞噬低密度脂蛋白能力的改變，提高了泡沫細胞的形成風險。Rentrop分級是評估冠狀動脈側支循環的重要指標，Rentrop分級越高，冠狀動脈的側支循環越好，本次研究中Rentrop分級2～3級患者Jagged1蛋白明顯高于0～1級患者，提示隨著冠狀動脈側支循環情況的改善，Jagged1蛋白的表達濃度顯著的上升，提示了Jagged1蛋白可能在影響到側支循環的建立或者側支血管的形成過程中發揮了重要的作用。

本次研究的創新性在于探討了GDF-15、Jagged1的表達與冠狀動脈的血管狹窄程度或者側支循環的關系。綜上所述，冠心病患者GDF-15、Jagged1蛋白表達明顯升高，其中GDF-15與疾病嚴重程度有關，而Jagged1蛋白可能與側支循環情況有關。