氟西汀輔助治療前后精神分裂癥患者外周血miR-181b表達差異研究

杜 彬 ；楊建立

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070，2.天津市安定醫院精神科，天津300222，3.天津醫科大學總醫院臨床心理科，天津300052）

精神分裂癥是精神科常見的致殘性疾病之一，主要表現為行為、感知覺、思維、情感等方面障礙，與周邊環境難以協調。由于精神分裂癥多發生于青壯年人群，常遷延難愈、反復發作，使其喪失勞動能力和生活自理能力，也給其家庭造成巨大的痛苦[1]。氟西汀是臨床常用的抗抑郁藥物，屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，通過阻斷突觸前膜對5-羥色胺的再攝取而發揮抗抑郁作用，有助于改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[2]。

目前精神分裂癥的發病機制尚未完全闡明，已有的研究認為與神經遞質異常分泌、免疫異常等密切相關。隨著研究的不斷深入，微小RNA在精神分裂癥的發病過程中的作用受到重視[3]。有研究發現，精神分裂癥患者體內miR-181b高表達，提出miR-181b高表達可能參與精神分裂癥的發生和進展[4]。氟西汀可改善精神分裂癥患者癥狀已得到臨床驗證，但其對miR-181b表達的影響臨床研究較少。本研究探討了氟西汀治療精神分裂癥的療效及對患者外周血miR-181b表達的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年5月-2017年5月收治的精神分裂癥患者160例，隨機分為觀察組和對照組，每組80例。對照組患者給予抗精神病藥物治療，觀察組患者在此基礎上加用氟西汀治療。觀察組中男 42例，女 38例，平均年齡（43.25±3.39）歲，平均病程（6.63±0.57）年，PANSS評分（98.53±12.46）分。對照組中男39例，女41例，平均年齡（44.73±3.42）歲，平均病程（6.75±0.41）年，PANSS 評分（97.41±12.38）分。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合精神分裂癥診斷標準[5]；（2）首發或入組前3個月未服抗精神藥物，未接受免疫抑制治療；（3）該研究已通過所在單位倫理委員會審查；（4）患者及家屬知情同意并配合治療。

1.2.2 排除標準 （1）合并其他精神疾病；（2）合并腦外傷等軀體疾病；（3）患者有酗酒或藥物濫用史；（4）患者1個月內有輸血史。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 患者給予抗精神病藥物治療，口服利培酮（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20160309）治療，起始劑量1 mg，每日1次，1周后將劑量加大到每日2 mg，第2周加量到每日4～6 mg，根據病情變化調整劑量，連續治療8周。

1.3.2 觀察組 患者在此基礎上加用氟西汀治療。口服鹽酸氟西汀分散片（禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字 J20160029）治療，劑量為 20～40 mg/d，頓服。兩組均連續治療8周。

1.4 觀察指標及檢查方法 觀察并比較兩組研究對象miR-181b表達水平、生活質量評分、不良反應發生率。

分別于治療前、治療8周后抽取患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心后加入淋巴細胞分離液，分離單個核細胞，凍存于-80℃冰箱。統一進行miRNA提取，試劑盒為德國Qiagen公司產品。按照miRNA第一鏈合成試劑盒指示完成miRNA cDNA合成。采用實時熒光定量PCR檢測miR-181b表達，檢測儀器為美國ABI公司9700型PCR儀。

1.5 評分標準 生活質量評分采用GQOLI-74進行評價，該問卷包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活狀態4個維度：前3個維度各有5個因子，物質生活維度4個因子，物質生活狀態1個因子。統計分析指標包括總分、維度分、因子分，均以正向計分的結果參與分析，即評分越高，生活質量越好。

1.6 統計學方法 選用統計學軟件SPSS21.0對研究數據進行分析和處理，計量資料采用±s進行統計描述，計數資料采用χ2檢驗；組間比較采用t檢驗；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后miR-181b表達水平比較 結果顯示，治療前兩組患者miR-181b表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；同組治療前后相比,兩組患者miR-181b表達水平均顯著降低（P＜0.05），觀察組明顯低于對照組，兩組之間具有顯著性差異（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組患者治療前后miR-181b表達水平比較（±s）Tab 1 Comparison of miR-181b expression levels between patients before and after treatment in two groups（±s）

表1 兩組患者治療前后miR-181b表達水平比較（±s）Tab 1 Comparison of miR-181b expression levels between patients before and after treatment in two groups（±s）

組別 時間 觀察組 對照組 t P miR-181b 治療前 15.01±2.71 14.97±2.43 0.741 0.302治療后 10.26±2.48 11.83±2.76 7.283 0.021 t 8.536 9.154 P 0.014 0.008

2.2 兩組患者治療前后生活質量評分比較 結果顯示，治療前兩組患者的生活質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的生活質量評分均高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s）Tab 2 Comparison of the life quality scores between patients before and after treatment in two groups（±s）

表2 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s）Tab 2 Comparison of the life quality scores between patients before and after treatment in two groups（±s）

時間 例數 觀察組 對照組 t P治療前 80 39.81±7.57 38.55±7.82 0.215 0.801治療后 80 56.86±3.29 45.67±3.93 9.254 0.013 t 8.165 4.148 P 0.002 0.015

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 結果顯示，觀察組不良反應發生率為30.0%，對照組26.3%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較［n（%）］Tab 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between patients in two groups［n（%）］

3 討論

精神分裂癥是臨床常見的嚴重精神疾病，發病率高、致殘率高，有調查發現，精神分裂癥的發病率在0.2‰～0.6‰，是嚴重影響患者身心健康、占用較多醫療衛生資源的疾病[6]。精神分裂癥的發病機制比較復雜，已有的研究認為，精神分裂癥的發生主要與遺傳、社會環境、生物化學等因素密切相關[7]。由于目前精神分裂癥的病因尚未完全闡明，因此臨床上也缺乏徹底根治的方法?？咕癫∷幬锸悄壳爸委熅穹至寻Y的主要手段，強調早期、足量、足療程用藥，但治療期間可產生多種不良反應，對患者生活質量的改善效果不明顯，仍有相當比例的患者癥狀好轉后再次加重或復發[8]。利培酮是臨床常用的抗精神病藥物，適用于各類型精神分裂癥，對5-羥色胺2受體具有較高的親和力，對精神分裂癥患者的陽性、陰性癥狀均具有一定的效果[9]。

有研究證實，精神分裂癥患者缺乏自知力，多伴有焦慮癥狀、社交困難和人格缺陷，情緒易發生波動。部分患者在單用利培酮治療時其陰性癥狀的改善程度并不盡如人意[10]。有研究發現，5-羥色胺再攝取抑制劑有助于改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[11]。氟西汀是5-羥色胺再攝取抑制劑的代表藥物之一，本研究將氟西汀應用于精神分裂癥的輔助治療中，發現采用氟西汀輔助治療者治療后生活質量評分的上升幅度大于單用利培酮治療者。這一結果提示，氟西汀能夠有效改善精神分裂癥患者的生活質量，這可能與氟西汀對5-羥色胺受體無結合力，可抑制神經突觸細胞對神經遞質5-羥色胺的再吸收作用，延長5-羥色胺的作用，進而有效控制病情有關[12]。

由于目前臨床缺乏精神分裂癥的特異性實驗室診斷指標，因此常發生誤診或診斷延遲，對其病情控制不利。尋找具有高度敏感性和特異性的實驗室指標是目前臨床研究的熱點[13]。miRNA是存在于生物體內內源性非編碼小分子RNA，參與調控基因表達。人類miR-181由miR-181a-1、miR-181a-2、miR-181b-1、miR-181b-2、miR-181c、miR-181d 組成。miRNA參與調節神經元結構和功能，miR-181b可能作用于多個靶基因，參與突觸傳遞、神經發育過程。研究發現，miR-181b與白血病、心血管疾病、肝癌的疾病密切相關，其臨床研究領域比較廣泛。有報道稱，miR-181b在精神分裂癥患者腦顳上回前額葉的表達升高，推測miR-181b與精神分裂癥的發生存在一定的相關性[14]。

本研究中兩組患者治療后外周血miR-181b表達水平均顯著降低，其中采用氟西汀輔助治療者治療后外周血miR-181b表達水平明顯低于單用利培酮治療者。這一結果提示，精神分裂癥患者miR-181b水平異常升高，這一點與已有的臨床研究結果一致[15]。在抗精神病藥物干預下，精神分裂癥患者異常升高的miR-181b水平逐漸下降，氟西汀輔助治療下患者外周血miR-181b表達水平的下降幅度更大，miR-181b調節線粒體損傷相關基因表達，進而參與精神分裂癥發病。而氟西汀選擇性地抑制5-HT，從而保護神經細胞線粒體免受損傷，這可能是氟西汀輔助抗精神病的作用機制之一。

利培酮治療期間可引起失眠、焦慮、激越、頭痛，給患者增加了額外的痛苦，因此在臨床治療時應嚴格控制劑量[16]。本研究發現，兩組患者的不良反應發生率無明顯差異，表明加用氟西汀治療精神分裂癥能有效提高治療效果，且不會明顯增加不良反應的發生，不會給患者的治療增加負擔。

綜上所述，氟西汀可通過調控患者外周血miR-181b的表達從而發揮其抗精神病的作用，有利于提高患者的生活質量。