靜脈注射甲強龍治療中央型脊髓損傷急性神經痛的療效

李連棟，雪 原，周佳明，孫 超

（1.天津醫科大學總醫院骨科，天津300052；2.天津醫科大學代謝病醫院骨科，天津300070）

中央型脊髓損傷（central cord syndrome,CCS）是 最常見的不完全性頸脊髓損傷[1-2]，并且可伴有嚴重的難治性神經痛[2-4]，神經痛以自發性疼痛、痛覺超敏（對正常情況下的無痛刺激感到疼痛）和痛覺過敏（對疼痛剌激反應增高）為主要特征[5-6]，嚴重影響患者的生活質量[7]，但目前尚未發現CCS神經痛的有效治療方法[8-10]。當前的研究多是探討脊髓損傷導致的慢性神經痛的治療[11-14]，而對脊髓損傷導致的急性神經痛的研究相對較少[15]。事實上，神經痛的急性階段是一個重要的病理生理學狀態[16-17]，研究發現早期治療急性神經痛可防止中樞神經系統中神經元細胞結構的重組，進而阻止急性神經痛轉變為難治性慢性神經痛[16，18]。已有研究發現甲強龍（methylprednisolone，MP）能夠有效緩解神經痛，比如動物實驗研究發現MP能夠抑制脊髓膠質細胞激活，明顯緩解脊髓神經結扎引起的急性神經痛[19]。同時臨床試驗研究發現注射MP能夠顯著緩解帶狀皰疹后遺神經痛[20]。而早期應用MP治療CCS患者急性神經痛是否可以有效緩解疼痛程度，是否可以有效防止CCS患者急性神經痛轉變為慢性神經痛，國內外尚無文獻報道。因此，本研究選取天津醫科大學總醫院骨科收治的患有急性神經痛的CCS患者34例，回顧性分析早期應用MP治療CCS急性神經痛的療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究得到天津醫科大學倫理委員會的支持。選取天津醫科大學總醫院骨科2016年7月-2017年11月患有急性神經痛的CCS患者34例，回顧性分析了所有患者的治療結果及治療后3個月的隨訪結果。納入標準：（1）經?？企w格檢查、CT和MRI確診為CCS的患者[2]；（2）CCS患者患有嚴重的急性神經痛，視覺模擬評分（visual analog scale,VAS）≥6[11]；（3）CCS 患者就診前未使用任何止痛藥物治療急性神經痛。排除標準：（1）患者有惡性腫瘤或腫瘤病史；（2）患者有心理性疾病或在患有CCS之前有慢性疼痛病史；（3）CCS患者急性痛的VAS評分＜6；（4）結束治療后，未能完成隨訪的CCS患者。

1.2 治療方法 所有CCS患者經2 d常規止痛治療（帕瑞昔布和氟比洛芬酯）[21-22]均未獲得理想的疼痛緩解效果（表1），然后接受MP（輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20130301）治療，治療方案：40 mg，靜滴，2 次/d，持續 7 d；如果在治療期間患者出現嚴重的不良反應，比如惡心、高血壓、明顯感染癥狀、股骨頭壞死、精神類疾病及血氧飽和度低于75%等，將停止治療方案。

1.3 評估指標 記錄患者治療前、常規止痛治療后、MP治療后及治療后1月和3月隨訪時患者神經痛（自發性疼痛和痛覺超敏）VAS評分、痛覺超敏的體表面積和生活質量調查問卷及MP治療后相關的不良反應。

表1 治療前和常規止痛治療后VAS評分和痛覺超敏體表面積評估Tab 1 The results of acute neuropathic pain VAS scores and allodynic areas after the conventional treatments

1.4 評估指標的檢測方法 患者疼痛的程度采用VAS評分（0～10）進行判斷。為了減少檢查過程給患者帶來的痛苦，筆者僅評估了臨床研究中最常使用的自發性疼痛和動態機械性痛覺超敏VAS評分[6,23]。0分表示無痛；0～4分為輕度疼痛（對正常生活影響較?。?；5～7分為中度疼痛（疼痛明顯，影響睡眠）；8～10分為重度疼痛（疼痛劇烈）；10分表示難以忍受的劇痛。對患者進行VAS評分時至少重復3次，每次間隔15 min，然后取最大值為患者的疼痛程度[24-25]。根據VAS評分下降程度將所有患者分為3類：完全緩解（VAS評分降至0）；明顯緩解（VAS評分減少超過50%）；輕度緩解（VAS評分減少低于50%）[26]。在治療過程中及治療后，筆者設定患者VAS評分減少超過50%被認為具有臨床有效性，VAS評分≤2被認為疼痛顯著性緩解[27-28]。檢測患者動態機械性痛覺超敏時，筆者使用的是標準的纖維毛刷（Senselab Brush-05,Somedic,Horby,Sweden）[29]，同時在患者體表標記了痛覺超敏的區域，用以計算痛覺超敏的體表面積[30-31]。

在本研究中，筆者使用麥吉爾疼痛問卷表（McGill Pain Questionnaire Short Form,MPQSF）[32-33]和歐洲五維健康量表（EuroQol Five Dimensions Questionnaire,EQ-5D）[11]評估患者的生活質量。MPQSF由15個疼痛描述詞（11個感覺類，4個情感類）、現時疼痛強度（present pain intensity,PPI）和VAS評分（0～10）組成。所有描述詞均用0～3分分別表示“無”、“輕度”、“中度”、“重度”，由此可計算出疼痛評估指數（pain rating index,PRI），然后應用6分法評定PPI。EQ-5D問卷共由兩部分構成，第一部分是五維度的測量，包括行動、自我照顧、日?；顒?、痛苦/不舒服和焦慮/抑郁，每個維度包括沒有問題、有中度問題、有嚴重問題3個選項；第二部分為直觀式健康量表，該量表長約20 cm，標有刻度，最上端數值為100，表示“心目中最好的健康狀況”，最下端數值為0，表示“心目中最壞的健康狀況”。

通過開放式問卷評估患者出現的MP相關性不良反應，MP常見的不良反應主要包括：感染、股骨頭壞死、高血糖癥、精神類疾病、頭痛、頭暈、視力下降、心律失常、高血壓、惡心、水腫等[34-35]。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0進行數據統計分析；計量資料均采用±s表示；采用配對樣本t檢驗方法比較VAS評分、痛覺超敏體表面積和問卷調查結果在治療后及各隨訪時間點與治療前的差異；同時設定P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共有34例入選患者，所有患者均接受一周的MP治療，患者人口統計資料見表2?；颊咂骄挲g59.74歲（50歲~71歲），男性患者20例（58.82%），55.88%的患者為車禍造成的CCS。患者急性神經痛累及雙側上肢共有26例（雙側 C5~T2∶12 例，雙側 C6~T2∶8 例，C5~T1∶6 例），累及雙側前臂共有8例（C6~T1∶8例）。

表2 34例患者人口統計學特征Tab 2 Patient demographics and baseline characteristics

2.2 自發性疼痛及痛覺超敏的緩解 患者各時間點自發性疼痛和痛覺超敏VAS評分見圖1A和1B。經過7d的MP治療，患者自發性疼痛和痛覺超敏VAS評分較治療前均顯著性下降，分別由治療前的（7.33±0.69）和（8.18±0.64） 下降至（0.93±1.32）和1.70±1.43，差異具有統計學意義（P<0.001）。同時，自發性疼痛和痛覺超敏分別獲得明顯緩解（VAS評分減少超過50%）的患者比例均為91.18%（31/34），其中有18例患者自發性疼痛完全緩解，7例患者痛覺超敏完全緩解（圖2）。治療后1月隨訪，筆者發現自發性疼痛完全緩解的患者達到24例（70.59%），僅有2人的自發性疼痛VAS評分≥2（分別為3、3.5），同時痛覺超敏完全緩解的比例為35.29%（12/34），僅有3例患者表現有輕度-中度痛覺超敏，VAS評分分別為4.0、4.5和4.2。治療后3月隨訪，所有患者自發性疼痛均實現顯著性緩解（VAS≤2），痛覺超敏實現顯著性緩解的比例達到91.18%。在治療過程中及治療后3個月隨訪中，沒有1例患者出現疼痛加重或疼痛復發的現象。

圖1 34例患者各時間點自發性疼痛（A）和痛覺超敏（B）VAS評分Fig 1 Time course of mean spontaneous pain (A)and allodynia(B)VAS scores during study

2.3 痛覺超敏體表面積的變化 計算各時間點患者痛覺超敏的體表面積（圖3）?；颊呓邮苤雇粗委熐?，痛覺超敏的體表面為（2 791.23±625.20）cm2，結束MP 7 d 治療后，降為（101.65±205.55）cm2，并且在整個隨訪期中，筆者發現每位患者痛覺超敏的體表面積均較MP 7 d治療后有不同程度的減少。綜上所述，筆者發現MP能夠有效緩解CCS患者急性神經痛，并且這種作用可長期存在。

圖2 結束甲強龍治療后，患者分別獲得完全緩解（100%）、明顯緩解（≥50%）、輕度緩解（＜50%）的例數Fig 2 Thenumberofpatientsreportingtotal(100%),major(≥50%),and poor(＜50%)spontaneous pain and allodynia relief compared with baseline,as measured by VAS scores,at the end of MP treatment

圖3 34例患者各時間點痛覺超敏體表面積Fig 3 The time course of mean allodynic areas(cm2)during study

2.4 生活質量的改善 MP治療7 d后，MPQSF和EQ-5D的各項評分結果見表3。問卷結果顯示，與治療前相比，患者的生活質量得到了顯著改善（P<0.001），差異有統計學意義。

2.5 不良反應 在治療過程中，患者對MP具有良好的耐受性，沒有1例出現嚴重的不良反應而停止MP的治療方案，共有4例（11.76%）患者表現出輕度的不良反應，以頭暈和惡心居多，并且多為一過性，無需特殊處理，所以患者均能配合完成MP的治療，同時在整個隨訪期中，我們沒有發現MP相關性不良反應的存在，見表4。

表3 治療前和甲強龍治療后生活質量問卷結果Tab 3 Mean values(±SD)of quality of life assessments

表4 甲強龍相關不良反應的情況Tab 4 Summary of side effects

3 討論

經本次回顧性研究，筆者發現靜脈注射MP能夠有效緩解CCS導致的急性神經性疼痛程度、減少痛覺超敏的體表面積，并且能夠顯著改善患者的生活質量。

CCS導致的神經痛是一種難治性疼痛，常規止痛藥物常沒有理想的治療效果[36-37]。已有多種臨床隨機對照試驗證實加巴噴丁、普瑞巴林、利多卡因、度洛西汀、拉莫三嗪、嗎啡等藥物能夠部分緩解脊髓損傷患者的慢性神經痛[11-14,26,29,38]，但由于這些藥物的止痛效果不夠充分或不良反應較多，限制了它們在臨床中的應用。到目前為止，尚未出現能夠有效緩解脊髓損傷導致的神經痛的治療方法，因此對此類疼痛的治療仍然是臨床中重點研究的難題[21,36,39]。

脊髓損傷引發的疼痛為神經病理性疼痛，目前認為脊髓神經痛與損傷的神經纖維的異位放電、中樞神經元敏化和去抑制性相關，一旦中樞神經元發生細胞結構重組導致神經元敏化，通常會引起患者自發性疼痛、痛覺超敏和痛覺過敏等臨床癥狀[11-13]。事實上，神經痛的急性階段是一個重要的病理生理學狀態，當前理論已經證實，當患者出現急性神經痛，中樞神經系統會發生可塑性變化，神經元出現細胞結構重組等病理生理的改變，最終導致急性神經痛轉變為慢性神經痛。由于慢性神經痛很難得到有效治療，因此，早期積極充分治療急性神經痛或許是緩解患者疼痛及防止慢性神經痛發生的有效手段。

在本研究中，筆者發現，結束MP治療后，共有76.47%的患者（26/34）實現了痛覺超敏顯著性緩解（VAS≤2），在治療后第3月隨訪時，這個比例達到了91.18%（31/34），該比例明顯高于其他治療脊髓損傷導致的痛覺超敏的研究[11-14，26，29，38，40-41]。更重要的是，結束MP治療后，分別有18例（52.94%）患者自發性疼痛完全緩解，7例（20.59%）患者痛覺超敏完全緩解，提示MP可能是治療CCS急性神經痛的特異性藥物。同時，筆者分析了患者痛覺超敏的體表面積，發現患者痛覺超敏面積的減少與VAS評分的降低具有一致性。同時，MPQSF和EQ-5D問卷評估結果顯示患者隨著疼痛程度的減低，生活質量得到顯著的改善。

本研究有以下不足之處需明確指出：（1）由于本研究的主要目的是神經痛的治療，所以沒有統計分析在MP治療過程中CCS患者運動功能的改變，由于運動功能的改變也是CCS的重要臨床表現[2]，所以在以后的研究中應該同時評估患者運動功能的變化；（2）盡管我們證實了靜脈注射MP能夠有效緩解CCS患者的急性神經痛并改善患者的生活質量，但是仍然需要前瞻性隨機對照臨床試驗進一步證實我們的研究結果。

綜上所述，靜脈注射MP能夠有效緩解CCS急性神經痛，阻止急性神經痛轉變為難治性慢性神經痛，能夠顯著改善患者的生活質量，可將MP作為一種CCS急性神經痛治療的新方法。