妊娠早期聯合指標對子癇前期的預測

馬 敬

（昆明醫科大學第一附屬醫院 產科，云南 昆明 650032）

子癇前期（Preeclampsia,PE） 是妊娠期高血壓疾病中一類嚴重危害母兒健康的高血壓疾病，包括輕度子癇前期和重度子癇前期，其發病機制復雜，臨床缺少有效的早期發現和篩查的方法。孕早期篩查是孕期檢查中較為重要的環節，尋找價值較高的相關指標聯合預測PE，將為預防和干預PE的發生提供參考[1]。本研究在妊娠早期收集孕產婦病例資料、體格檢查和血清生化指標，并進行聯合分析，提出預測和篩查子癇前期的方法。

對象與方法

一、一般資料 選取2013年1月-2015年12月在昆明醫科大學第一附屬醫院產科行產前檢查并在本院分娩的孕產婦，隨訪至產后3月。孕產婦在首次產檢時（11-13+6孕周） 納入本次研究，屬回顧性隊列研究。在符合納入研究標準的925人中，118人發生子癇前期，其中73人發生輕度子癇前期，45人發生重度子癇前期。排除標準：多胎妊娠、胎兒嚴重缺陷/非整倍體引產；＜24孕周胎死/流產或因社會因素終止妊娠。選取同期住院無任何合并癥和并發癥孕產婦807名為正常對照組。

二、研究方法 在孕產婦首診（孕14周以前）行基本資料和病史采集：姓名、年齡、種族、受教育年數、孕產次數、末次月經、孕齡、此次妊娠受孕方式、產科病史、既往內外科疾病病史、有無妊娠合并癥或者并發癥、藥物使用（抗高血壓藥、阿司匹林、類固醇、胰島素等）、家族史（糖尿病、心血管疾病、妊娠期高血壓疾病、遺傳病等） 等。孕14周前產科首診時進行體格測量：體重（Kg）、身高（cm）、血壓（左右上臂，2次，休息坐位平靜狀態下，間隔4h以上）。計算體重指數（body mass index,BMI）=體重（kg）/身高(m)2，平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP） =舒張壓+（收縮壓-舒張壓） /3。11-13+6孕周OSCAR篩查血清采集，分別檢測β-人絨毛促性腺激素（free beta human chorionic gonadotropin，β-hCG） 濃度（化學免疫發光法檢測，IU/L）、PAPP-A濃度（化學免疫發光法檢測，IU/L）和InhA濃度（化學免疫發光法檢測，pg/ml）。檢測值轉化為中位倍數值（MoMs）并通過孕期和母體因素進行校正[2]。

三、統計學處理 采用SPSS23.0軟件進行數據處理，計量資料以均值±標準差（±s） 的形式表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%） 表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素logistic回歸模型探究指標與PE的相關性；采用ROC曲線評價預測效能，并計算曲線下面積（area under curve，AUC）及其95%置信區間（CI）、標準誤和P值；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、子癇前期和正常對照組的病例特點

見表1，正常組、mPET和sPET組平均年齡分別為 （30.07±4.24） 歲、 （31.22±4.79） 歲和（30.62±5.66）歲，無統計學差異；但高齡產婦比例分別為：14.6%、27.7%和22.6%，2組間比較有統計學差異。初產婦比例在各組間無統計學差異。mPET和sPET組的平均受教育年限均＜正常對照組，差異有統計學意義。mPET和sPET組中有糖尿病病史者比例＞正常組，分別為4.4%、4.7%和1.1%，差異有統計學意義。mPET組中免疫病史比例0.6%，＞正常組和sPET組，差異有統計學意義。mPET和sPET組中既往有PE病史者比例均＞正常組，分別為2.4%、4.0%和0.3%，差異有統計學意義。mPET和sPET組中孕婦母親有高血壓病史者比例均＞正常組，分別為14.2%、14.8%和8.0%，差異有統計學意義。母親DM病史比例在各組間無差異。正常組、mPET和sPET組BMI分別為（21.42±2.95） kg/m2、 （23.67±3.85） kg/m2和 （23.28±3.87）kg/m2，病例組均＞正常組，差異有統計學意義。正常組、mPET和sPET組MAP分別為（81.23±7.94）mmHg、（90.38±7.59）mmHg和 （89.73 ±9.3）mmHg，病例組均＞正常組，差異有統計學意義。

二、子癇前期和正常對照組的血請生化指標

11-13+6孕周OSCAR篩查檢測β-hCG、PAPP-A和InhA濃度見表2。正常組、mPET和sPET組血清β-hCG MoM病例組與正常組相比無統計學差異。正常組、mPET和sPET組PAPP-A MoM分別為1.16±0.58、0.833±0.39和0.804±0.79，病例組均＜正常組，差異有統計學意義。正常組、mPET和sPET組InhA MoM分別為1.0039±0.99、1.3274±0.83和1.9576±1.02，病例組均＞正常組，差異有統計學意義。

三、聯合指標預測子癇前期

對輕度子癇前期的預測如圖1：log-odds of mPE=-10.036+2.945(if HBP史)+1.234(if既往PE史)+0.257(BMI)+0.53(MAP)-1.714(per unit of log PAPP-A MoM)+2.012(per unit of log InhA MoM)。預測模型做ROC曲線下面積為0.874，95%可信區間0.826-0.922,P=0.025，靈敏度83.8%，特異度77.0%。

對重度子癇前期的預測如圖2：log-odds of sPE=-8.436+1.134(if初產婦)+2.006(if HBP史)+0.206(BMI)+0.089(MAP)-2.2(per unit of log PAPP-A MoM)+2.228(per unit of log InhA MoM)。預測模型做ROC曲線下面積為0.889，95%可信區間0.843-0.935,P=0.023，靈敏度84.7%，特異度80.0%。

表1 子癇前期的病例特點

表2 子癇前期的血清生化指標

討 論

妊娠期高血壓疾病是妊娠期導致母兒不良預后的重要疾病，其中子癇前期的影響尤為嚴重。子癇前期可能存在2種類型，即胎盤型子癇前期和母源型子癇前期。胎盤型子癇前期可能主要由胎盤發育不良和子宮-胎盤灌注不足引起，多表現為發病時間早和嚴重的FGR等[3,4]。目前臨床上有關子癇前期的預測研究主要圍繞血管內皮功能紊亂及滋養細胞淺著床的機制而展開[5,6]。Azizieh[7]等的研究表明，在子癇前期孕婦中由于炎癥反應及胎盤異常所引起的血管內皮細胞激活，會導致多種血清標志物的水平發生改變，其中有些標志物水平的變化甚至要早于臨床癥狀的出現。子癇前期的高度異質性給疾病的篩查和診治帶來障礙，也使其機制研究面臨結果重復性差、理論多元化的困境。對于這樣一種本質上是綜合征的復雜性疾病，需要利用規范的大型資源庫數據，以“大數據”的思路進行其臨床特征的細致分析，探尋客觀而準確的臨床分型方案。這對于疾病的分型預測、診斷、干預以及分子機制的闡明都是至關重要的前提。

圖1 聯合指標預測mPET的ROC曲線

圖2 聯合指標預測sPET的ROC曲線

PAPP-A時近年來發現的與妊娠期高血壓疾病，尤其是子癇前期發病密切相關的血清標志物之一，是由胎盤合體滋養細胞層和蛻膜產生的一種大分子糖蛋白。目前國外已有將PAPP-A在臨床上作為早孕期子癇前期預測的指標之一，許多研究提示PAPP-A在臨床上可作為反映胎盤功能的一項參數指標，PAPP-A水平降低，導致IGF結合受體與IGF結合不足而引起胎盤發育不良和滋養細胞浸潤不足，而胎盤發育不良和滋養細胞浸潤不足是子癇前期發病的重要機制之一[8]。本研究中PET組PAPP-A低于對照組，這與其他研究結論一致[9,10]。PAPP-A水平在Logistic回歸分析中也作為考慮因素被納入預測公式，其對子癇前期的聯合篩查有重要意義。另外，在重度子癇前期孕婦中血清PAPP-A水平要低于輕度子癇前期孕婦，且差異有統計學意義，說明PAPP-A不僅可作為預測子癇前期的發病指標，還可反映疾病的嚴重程度。

在妊娠期間，InhA由胎盤中的合體滋養細胞合成和分泌，能夠調節胎盤滋養細胞的分化和浸潤功能。有學者認為它與子癇前期的發病有關[11,12]。本研究顯示子癇前期組孕婦血清InhA濃度均明顯高于正常妊娠組，說明子癇前期組孕婦胎盤激素的合成和分泌可能處于失平衡狀態，高濃度血清InhA可能是滋養細胞過度增生的結果；反過來，其又可影響母體血管調節能力，造成胎盤血供減少，進一步加重胎盤缺血和代謝障礙。本研究支持這一理論。因此，認為InhA是子癇前期發生的重要預測因子，對子癇前期的預測具有一定意義。

目前，國內外已將對妊娠期高血壓疾病的早期預測作為一項重要的研究內容和挑戰，各種報道層出不窮，但如何提高預測的敏感性和特異度，同時具有良好的衛生經濟學效應，能像唐氏篩查一樣，建立一種較為簡便經濟的，而又有較高敏感性的特異性的綜合篩查方案，是產科醫生們所希望的。在本研究中通過分析得出了對子癇前期的Logistic回歸分析預測公式，對輕度和重度子癇前期的預測ROC曲線下面積分別達到0.874和0.889，已經具有一定意義的預測性，對進行及早和有效的子癇前期疾病預防以及有效干預及產前保健提供了良好的理論依據。