依維莫司在結節性硬化相關腎血管平滑肌脂肪瘤術前新輔助治療中的應用（單中心5例報道）

郭剛 陳文政 張帆 張旭

1中國人民解放軍總醫院泌尿外科100853北京

結 節 性 硬 化（tuberous sclerosis complex，TSC）是一組常染色體顯性遺傳引發的復合性發育不良綜合征。特征性臨床表現為面部血管纖維瘤、癲癇、智力低下三聯征，病變隨年齡增長逐漸進展。此外可見皮膚、腦、腎、肝、肺、眼、骨及心臟等多發腫瘤性損害，合并腎臟損害者占48%～80%，主要表現為腎血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML），也可有良性囊腫及腎細胞癌。該病的主要治療辦法包括：手術切除、栓塞及藥物治療［1-2］。近年來，國外學者應用mTOR抑制劑治療該病取得良好的臨床效果，并被國內外指南推薦為一線治療選擇。我們借鑒分子靶向藥物在腎癌術前新輔助治療中的應用經驗［3］，嘗試應用依維莫司對經選擇的TSC相關腎臟AML患者進行手術前的新輔助治療，取得良好臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2014年5月－2017年12月中國人民解放軍總醫院收治5例TSC合并腎AML患者，男1例，女4例，平均年齡35歲（27～50歲）。均符合2012版結節性硬化診斷標準［4］，其中2例既往有癲癇發作史，2例有遺傳史。所有患者均行磁共振和超聲檢查，均為雙側多發AML，腫瘤平均直徑2.7 cm（1.2～12.5 cm），所有患者均只有1個瘤體直徑超過4 cm（5.6～15.0 cm），其中左側3例，右側2例。2例患者曾因腫瘤破裂出血曾行高選擇性腎血管栓塞，1例患者曾行腎部分切除術。術前常規評估均未見明確手術禁忌證。所有患者均行TSC1/2基因的高通量二代測序［5］，其中4例患者存在致病性TSC2基因突變（圖1）。患者基本信息見表1。

1.2 新輔助治療及手術

5例患者術前均給予依維莫司10 mg口服Qd，連續服用3個月，分別于治療后第1個月和第3個月行CT、血尿常規、血生化及胸片檢查評價藥物療效及安全性。3個月治療結束時進行術前全面評估，排除明確手術禁忌證。5例患者均在停用依維莫司7 d后接受手術治療，均采用氣管插管全身麻醉，健側臥位，行經后腹腔鏡腎部分切除術完整切除靶病灶，1例因腫瘤體積較大術中中轉開放手術。

1.3 資料收集

藥物治療前所有患者均采用螺旋CT或者MRI測定腫瘤病灶，以腫瘤最大徑線＞4 cm作為靶病灶，其他病灶作為非靶病灶。療效判定應用實體瘤評價標準（RECIST）［6］。不良反應評價按照《國立癌癥研究所不良事件通用術語標準》（NCI CTCAR 3.0版2006年8月）進行分級［7］。收集所有患者的臨床資料，治療前后的影像學資料；藥物治療的劑量、時間、療效及不良反應發生情況；手術時間、術中情況、術中出血量、術后引流量，圍手術期并發癥；術后病理學特征及后續治療情況。

表1 患者基本臨床信息

2 結果

本組5例患者術前接受依維莫司治療時間均為3個月。依維莫司治療1個月后，腫瘤體積平均縮小47.5%（40%～65%），最大腫瘤直徑平均縮小2.45 cm（1.0～4.5 cm）；用藥3個月療效評估，腫瘤體積平均縮小49.4%（41%～68%），最大腫瘤直徑平均縮小2.74 cm（1.0～5.0 cm）（圖2，3，4）；主要不良反應包括：口腔黏膜炎4例，月經失調2例，泌尿系感染1例，均為1～2級，用藥期間所有患者均未停藥或減量，給予對癥處理后均可緩解。術前停藥1周，重新評估患者一般情況，排除手術禁忌證，4例患者在全麻下行腹腔鏡左腎部分切除術，其中1例患者因瘤體較大中轉開放，另有1例患者行機器人腹腔鏡腎臟部分切除術，術中腫瘤局部輕度粘連，與既往未接受藥物治療患者無顯著差異。平均手術時間106 min（80～130 min），平均熱缺血時間28 min（20～40 min），平均術中出血量144 mL（50～400 mL），均未給予輸血，術后平均住院6.5 d（5～7 d），所有患者均痊愈出院，術后病理結果：4例為腎AML，1例為腎臟上皮樣AML。術后平均隨訪20.5個月（6～36個月），1例術后病理為腎臟上皮樣AML的患者于術后6個月出現局部復發伴腹腔多發轉移，給予依維莫司治療后緩解，目前繼續使用藥物治療；其余4例均未出現直徑超過4 cm腫瘤，且目前均未接受藥物治療。

圖2 術前新輔助治療腫瘤直徑變化

圖3 治療前可見左腎腹側近腎門處腫瘤

3 討論

腎AML是成年TSC患者最常見的合并癥和最主要的致死原因，包括腫瘤的破裂出血及腎功能衰竭等。大部分TSC合并腎AML的患者并沒有腎臟相關的臨床癥狀，其癥狀出現與病變瘤體大小相關，腫瘤體積較小時少有臨床不適癥狀。文獻報道瘤體直徑＜4 cm者增長較緩慢，也較少需要手術或選擇性介入動脈栓塞等有創治療；而腫瘤直徑＞4 cm者則易出現腰痛、血尿及腹部腫塊等不適。腰痛主要由于AML增大后壓迫周圍組織或形成血管瘤樣改變后出血導致［8-9］。有文獻提示＞4 cm者82%～94%可出現臨床不適癥狀，而50%～60%可以自發性出血，如果腫瘤中的動脈瘤直徑＞5 mm以上也容易增加出血風險［10］。腎AML如壓迫正常的腎組織可出現腎素依賴的高血壓病及腎功能不全甚至誘發急性腎功能衰竭，故治療TSC相關病變時應注意監測腎功能變化，避免加重腎臟負擔。

圖4 依維莫司治療3個月后腫瘤體積明顯縮小。

目前對于散發性腎AML和TSC相關AML的基本治療原則都是盡可能地保留腎單位，保護腎功能，防止出血及腎功能衰竭等并發癥的出現。對于腫瘤直徑＜4 cm且無癥狀者均可選擇等待觀察。當出現進展性增長、腫瘤直徑＞4 cm或出現腰痛、血尿、腹部可觸及腫塊時，散發性AML首選保留腎單位的腫瘤切除術［11-12］；而對于TSC相關腎臟AML患者，mTOR抑制劑成為首選的治療方案。選擇行介入動脈栓塞術使用于AML急性出血、無法手術的有癥狀的AML患者及預防性治療無癥狀的AML病變。根治性腎切除術僅在無功能腎、腫瘤浸潤周圍組織、腎靜脈瘤栓、強烈證據提示惡性腫瘤等情況的患者中推薦。對于TSC相關AML患者來說，上述侵入性治療仍存在很多局限性，任何侵入性干預手段都可能導致腎功能損傷，手術或栓塞并未干預腫瘤的發病機制，無法延緩腫瘤的進展，一些TSC合并AML病灶無法進行手術切除或栓塞，較高比例的患者需要二次手術或者栓塞，這些都限制了外科手術在該疾病治療中的應用價值［13-14］。

近年來對TSC的遺傳及分子生物學層面的研究進展使雷帕霉素或依維莫司（everolimus）成為可選的藥物治療方法［15］。雷帕霉素或依維莫司可直接抑制mTOR活性，使腎AML停止增長或體積縮小。在EXIST 2研究中，依維莫司組有42%的患者AML病灶體積縮小＞50%［16］。盡管療效顯著，但長期用藥所帶來的不良反應及經濟負擔等問題仍使大部分患者無法接受，因此一些學者開始嘗試將藥物治療與手術相結合，對選擇性的病例進行及時藥物干預以縮小瘤體，使后續治療成為可能。Staehler等［17］最早嘗試應用雷帕霉素后使腎AML體積縮小38%～95%，可作為保留腎單位切除術的新輔助治療。Thierry等［18］在近期報道了1例TSC相關AML患者接受西羅莫司3 mg Qd治療12個月后，腫瘤體積顯著縮小并成功實施射頻消融治療。本組選取的5例患者共同點是均只有1個瘤體直徑超過4 cm，腫瘤成分主要是血管及平滑肌，既往文獻報道這類乏脂肪的AML對藥物治療有更好的縮瘤效果［19］，本組患者治療1個月后瘤體縮小47.5%，3個月時縮小達49.4%，這些都為成功實施保留腎單位手術提供了保障，術后平均隨訪20.5個月，除1例病理診斷為上皮樣AML的患者出現復發外，其余4例患者均未見復發，未接受藥物治療。本組患者依維莫司治療相關不良事件與既往文獻報道相近，均為1～2級不良反應，給予對癥處理后均可緩解。使用mTOR抑制劑可在TSC疾病早期控制腎AML生長，降低出血或腎衰竭風險。對于較大的腫瘤，mTOR抑制劑治療可以縮小腫瘤體積、減少腫瘤血供，或可爭取到手術機會、降低手術風險、保留腎功能。

總之，對于TSC合并腎臟AML的治療，應根據腫瘤大小、位置和并發癥情況的不同，選擇腎部分切除術、高選擇性動脈栓塞或者依維莫司單獨或聯合治療。其治療模式正在從過去被動等待和手術干預，向mTOR抑制劑與外科積極干預聯合的治療方式轉變。mTOR抑制劑已成為手術等常規治療之外的重要選擇，其在TSC合并AML以及散發性AML術前新輔助治療中的應用價值，也值得臨床醫生的關注。