腎移植術后發生彌漫性大B細胞淋巴瘤1例報道

樊雪梅,梁國標,顏曉勇,譚州科,容 松

(1.遵義醫學院附屬醫院腎內科,貴州遵義 563000；2.遵義醫學院附屬醫院器官移植中心，貴州遵義 563000；3.遵義醫學院器官移植實驗室，貴州遵義 563000)

腎移植是終末期腎臟病患者延續生命的重要治療手段。隨著腎移植技術的不斷進步及腎移植受者數量的逐步增加，移植后非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)的發生越發多見，彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)則是NHL病理類型中最為常見的一類中高度惡性侵襲性腫瘤。現將遵義醫學院附屬醫院首例腎移植后并發DLBCL的病例報道如下。

1 臨床資料

患者男，61歲，2013年明確診為慢性腎臟病5期，并于遵義醫學院附屬醫院行規律血液透析治療(每周2～3次)至今。期間，患者多次因上呼吸道感染就診于本院，胸部CT檢查結果提示“肺部感染，右肺少量纖維化”。2016年1月，患者于本院行同種異體腎移植術，術后予以嗎替麥考酚酯膠囊+環孢素膠囊+甲潑尼龍三聯免疫抑制方案治療，術后移植腎功能恢復良好，出院后規律用藥。2017年3月，再次行胸部CT檢查，發現右上肺小結節，監測胸部CT發現結節增大。然而，患者術前體格檢查未觸及淺表淋巴結腫大，多次CT檢查均未發現肺部結節存在，見圖1。

A：2015年7月1日胸部CT：雙肺間質滲出性病變，考慮肺水腫，左側少量胸腔積液，心臟增大，主動脈及雙側冠狀動脈鈣化斑塊；B：2016年1月9日胸部CT：右肺少量纖維化灶，心臟增大，雙側冠狀動脈走形區鈣化灶；C：2017年5月15日胸部CT：雙肺少量小結節，右肺上葉結節較前增大。胸主動脈及雙側冠狀動脈走形區鈣化灶，紅色箭頭示右上肺葉結節；D：2017年5月30日胸部CT：雙肺少量小結節，右肺上葉結節，雙肺少量磨玻璃樣病灶，胸主動脈及雙側冠狀動脈走行區鈣化，與2017年5月15日結果比較，右肺上葉結節增大，新增雙肺上葉磨玻璃樣病灶，紅色箭頭示增大的右上肺葉結節

圖1患者腎移植前、后胸部CT部分圖像

結合患者腎移植前后兩階段的多次胸部CT結果、術后規律服用免疫抑制劑病史及結節增長較快等情況，肺部結節為腫瘤性質不能除外，故患者于2017年6月接受胸腔鏡下右上肺楔形切除手術，并行右上肺結節病理檢查，結果提示:彌漫性B淋巴細胞增生，結合形態及免疫組織化學染色符合彌漫性大B細胞淋巴瘤。同期患者體表彩超檢查結果(2017年5月15日)提示：左側頸部、右側腋窩及雙側腹股溝區探及淋巴結。

綜合分析患者一般情況、病理及彩超結果，確診為：彌漫性大B細胞淋巴瘤 Ⅵ期 A組，予以R-CHPO化療方案化療(利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春地辛+地塞米松)，并調整免疫抑制劑及其用量(將環孢素更換為他克莫司)。隨訪至今，患者已規律化療6次，目前移植腎功能良好，淋巴瘤病情穩定。

2 討 論

器官移植技術的不斷進步，配合合理、個體化的免疫抑制治療方案，終末期腎臟病患者接受腎移植治療的數量日漸增加，患者生命得以延長。然而，仍有感染、腫瘤等諸多因素影響其長期存活。研究發現移植受者的腫瘤發病率高于一般人群，且以皮膚和淋巴組織增生性腫瘤為主[1]，其中移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)多見[2-3]。成人腎移植受者中PTLD的發病率為1.0%～2.3%[4]，可能與以下機制相關[5]：(1)免疫抑制劑療程中發生EB病毒感染；(2)長期持續的免疫抑制狀態下，淋巴細胞增殖失調。NHL是一種嚴重的PTLD，也是腎移植后最常見的腫瘤性疾病之一[6]。多種NHL病理類型中以DLBCL最為常見，屬中高度惡性侵襲性淋巴瘤。在國外，DLBCL約占NHL的30%～40%，在發展中國家約占60%[7-8]。據付麗等[6]報道，腎移植后確診淋巴瘤的時間為12～253個月，中位時間約為84個月。本例患者61歲時進行腎移植，術后一直規律服用免疫抑制劑，術后14個月發現肺部結節，術后17個月病理活檢確診為DLBCL，屬腎移植后早期(<2年)發生的DLBCL。有文獻報道：腎移植后早期DLBCL的發生可能與免疫抑制劑的使用、T細胞功能受損所致的EB病毒感染有關。EB病毒是PTLD發展的重要危險因素，與淋巴瘤的發生相關，且多數只累及淋巴結內[9-10]。

綜合分析該患者病史，DLBCL的發生可能與以下因素有關：(1)年齡大且長期處于免疫抑制狀態?；颊呓邮苣I移植手術時為61歲，慢性疾病的消耗使身體機能較弱，且長期處于免疫抑制甚至免疫過度抑制狀態，機體及時識別、清除癌變細胞的能力不足，處于高感染、高腫瘤風險狀態；(2)原癌基因激活或病毒感染。免疫抑制劑發展迅猛，部分強效免疫抑制劑的使用可能直接參與了某些原癌基因的激活或增加了EB病毒的感染風險，從而導致腫瘤細胞惡性增殖、分化。(3)器官移植術后使用環孢素抑制免疫，存在增加淋巴組織增生紊亂性疾病發生的風險，而他克莫司在此類疾病治療中可能更具優勢。該患者前期使用環孢素作為免疫抑制藥物之一，是由于當時本院僅開展了環孢素藥物濃度監測項目。但患者術后第14個月發生NHL是否與該類藥物有關尚不可一語定論，但可肯定的是該病例再次警醒患者和醫務工作者以下3點的重要性：(1)終生定期監測血藥濃度，實行個體化用藥，及時調整藥物劑量，避免免疫系統過度抑制或抑制不足狀態；(2)重視全面體檢，監測和預防EB病毒等與淋巴瘤發生相關的病毒感染，重視復診時的查體和深部淋巴結檢查，以期早發現、早活檢、早干預；(3)加強對不同免疫抑制藥物致癌譜的研究，避免或減少使用具有致癌風險的藥物及研發新型藥物，降低腫瘤發生風險。