唑來膦酸聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松的療效及對骨代謝的影響

徐梅玲，張育珠

(青海省西寧市第一人民醫院疼痛科 810000)

絕經后骨質疏松是絕經后女性的常見病，病情持續進展可引起全身疼痛甚至脆性骨折，嚴重影響老年女性的健康及生活質量[1-2]。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸均屬于雙膦酸鹽制劑，被廣泛用于絕經后骨質疏松的治療，前者是口服制劑，存在用藥繁瑣、吸收率低、生物利用度較低等不足之處，治療過程中的依從性不足；后者是注射制劑，生物利用度達到100%，具有獨特的雙氮結構、能夠延長作用周期，1年僅需注射1次、治療依從性更好[3]。本研究將靜脈應用唑來膦酸與口服阿侖膦酸鈉聯合用于絕經后骨質疏松患者的治療，探討該治療方案的宏觀療效及具體作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2017年1月在本院確診并接受治療的絕經后骨質疏松患者148例作為研究對象，分為對照組、研究組，各74例。納入標準：(1)符合絕經后骨質疏松診斷標準；(2)患者本人簽署知情同意書；(3)心肝腎功能正常；(4)配合且完成治療方案、相關檢查項目，無病例脫落。排除標準：(1)合并骨腫瘤；(2)長期服用糖皮質激素；(3)唑來膦酸、阿侖膦酸鈉過敏；(4)入院前半年有骨折史；(5)合并全身感染性疾病。對照組患者年齡53～71歲，平均(61.36±8.59)歲，絕經時間5～22年，平均(11.26±4.38)年；研究組患者年齡51～70歲，平均(61.17±9.63)歲，絕經時間6～20年，平均(10.98±5.61)年。兩組患者年齡、絕經時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1治療方案 兩組均接受鈣爾奇D及骨化三醇常規治療：鈣爾奇D每天2粒，骨化三醇每天0.5 μg。對照組接受阿侖膦酸鈉治療：阿侖膦酸鈉清晨口服，每次70 mg，1次/周，服藥30 min后避免平臥及進食。研究組接受唑來膦酸+阿侖膦酸鈉治療：唑來膦酸5 mg溶于生理鹽水100 mL中，靜脈滴注(至少持續5 min以上)，半年輸注1次，共2次。阿侖膦酸鈉用法用量同對照組。

1.2.2骨密度(bone mineral density,BMD)檢測 治療前、治療1年后，采用BMD檢測儀對患者腰椎正位(L2～4)、雙側股骨頸進行BMD檢測。

1.2.3骨代謝指標檢測 治療前、治療1年后，留取兩組患者的空腹肘靜脈血標本，抗凝處理后低速離心并分離上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測其中骨形成指標：骨特異性堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BALP)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(N-terminal propeptide of procollagen type Ⅰ,P1NP)，骨吸收指標：Ⅰ型膠原交聯C端肽(beta-crosslaps,β-CTX)、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶異構體-5b(tartrate resistant hydrochloric acid phosphatase isomer-5b,TRACP-5b)、Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽(Ⅰcollagen cross-linked N-terminal peptide,NTX)的水平。

2 結 果

2.1兩組BMD比較 治療前兩組L2～4、雙側股骨頸BMD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后兩組L2～4、雙側股骨頸BMD均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2骨形成指標水平比較 治療前兩組BALP、OC、P1NP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后兩組BALP、OC、P1NP水平均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 治療前后BMD比較

表2 治療前后血清中骨形成指標水平比較

表3 治療前后血清中骨吸收指標水平比較

2.3骨吸收指標水平比較 治療前兩組β-CTX、TRACP-5b、NTX水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后兩組β-CTX、TRACP-5b、NTX水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

絕經后骨質疏松女性雌激素介導的成骨細胞或破骨細胞活性調節作用減弱甚至消失，患者出現骨量流失(骨松質丟失更顯著)甚至骨折[4-5]。雙膦酸鹽藥物能夠與骨組織表面的羥基磷灰石形成特異性結合、具有極強的抗骨吸收活性。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸是兩類不同的雙膦酸鹽制劑，其中阿侖膦酸鈉經胃腸道吸收后能夠在體內發揮抑制破骨細胞活性、阻礙骨吸收的作用。但其口服吸收的生物利用度較低，需要通過每周給藥來保證其生物學活性、直接增加服藥頻率并影響治療依從性。唑來膦酸與骨礦鹽結合的能力較強，相比阿侖膦酸鈉具有更強的抗骨吸收性能，且該藥1年只需注射1次、治療依從性更理想[6]。本研究在常規補鈣基礎上將唑來膦酸、阿侖膦酸鈉聯合用于絕經后骨質疏松患者的治療，探討該治療方案的有效性及具體作用機制。

絕經后骨質疏松患者骨量丟失最為嚴重的部位為骨松質為主的椎體及股骨上段，該部位的BMD可敏感地反映患者骨質疏松嚴重程度、評估臨床治療的效果[7-8]。本次結果發現研究組治療1年后L2～4、左側股骨頸、右側股骨頸BMD較對照組高，證實在補鈣基礎上聯合應用唑來膦酸、阿侖膦酸鈉可更為有效地增強絕經后骨質疏松患者的骨強度，這是其療效優越性的直觀表現。

骨轉換是骨強度的決定性因子，骨轉化的具體過程均通過骨代謝標志物反映[9-10]。BALP、OC、P1NP是典型的骨形成指標[11-12]，β-CTX、TRACP-5b、NTX則在不同研究報道中被證實由破骨細胞分泌，且隨破骨細胞活性增加，上述指標分泌入血增加[13-15]。本次研究結果發現研究組患者治療后骨形成指標水平較高而骨吸收指標水平較低，證實唑來膦酸聯合阿侖膦酸鈉治療可更為有效地促進骨形成、抑制骨吸收。唑來膦酸可抑制破骨細胞活化、阻礙破骨細胞對骨小梁溶解及破壞，阻滯破骨細胞的細胞周期并誘導細胞凋亡，這也是骨吸收指標水平降低的直接原因。

綜上所述，絕經后骨質疏松患者在常規補鈣基礎上加入唑來膦酸聯合阿侖膦酸鈉治療，可顯著增加BMD值，具體機制與其增強骨形成、抑制骨吸收等作用直接相關。