聚焦超聲對宮頸持續高危型HPV感染治療的療效研究

牟 燕，劉曉芳，許溫馨，何泉江，何玉春，何 佳

(四川省遂寧市中心醫院婦產科 629000)

宮頸癌是常見婦科惡性腫瘤之一，其發病因素與人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染密切相關，接近90%的宮頸上皮內瘤變和99%的宮頸癌組織發現有高危型HPV感染[1-2]。持續高危型HPV感染是發生宮頸癌變的重要危險因素。隨著越來越多的宮頸癌癌前病變和HPV感染被早期發現，HPV感染和處于宮頸癌早期階段的患者能夠及時治療[3]。通過對存在HPV感染的慢性宮頸炎患者進行早期干預并隨訪，對預防宮頸癌有積極作用[4]。目前對HPV感染的治療尚無特效方法，傳統的物理治療有激光、微波、冷凍等[5-6]，其治療時表面損傷重、創面脫痂易出血、并形成瘢痕影響分娩時宮頸擴張。對有生育要求的女性是不適宜的。聚焦超聲治療可在治療表層下病變組織時不破壞表面組織，達到靶區組織完全損毀，但不損傷靶外組織的效果[7]，其安全性及有效性已得到證實[8-9]。本研究即采用聚焦超聲治療持續高危型HPV感染，并與藥物對比研究其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年12月本院門診就診及宮頸病治療中心常規行宮頸癌篩查的465例患者為研究對象。納入標準：(1)常規行宮頸癌篩查，包括宮頸液基薄層細胞學檢測(TCT)、HPV23型DNA檢測[采用第二代雜交捕獲(HC-2)試驗方法]、陰道鏡的所有患者；(2)篩查人群中有高危型HPV感染患者，包括16、18、31、33、35、45、51、52、56、58、61型，≥2次高危型HPV檢測陽性，維持時間大于1年，且TCT陰性及陰道鏡檢查滿意，確診為宮頸持續高危型HPV感染者[10]；(3)陰道鏡顯示有中度以上宮頸糜爛；(4)無急性生殖道炎癥；(5)近3個月內無藥物等其他治療史；(6)有性生活史，且充分知情同意，能完成隨訪。排除標準：(1)妊娠和哺乳婦女；(2)未控制的糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下；(3)嚴重的血液疾病、凝血功能異常、心腦血管疾病、免疫系統疾病等；(4)對干擾素藥物過敏者。所有患者根據治療意愿分A、B、C 3組，其中A組278例采用聚焦超聲治療，B組112例采用干擾素泡騰陰道上藥治療,C組75例為單純隨訪對照。收集3組患者年齡、孕產次、分娩方式、刮宮次數、月經、癥狀、體征等一般資料，并收集HPV感染型別、白帶常規檢查、TCT、陰道鏡檢查情況等實驗室數據。

1.2方法

1.2.1治療方式

1.2.1.1A組 患者月經干凈3～7 d，絕經后婦女近7 d無性生活。(1)排空膀胱后取膀胱截石位，常規消毒鋪巾。(2)暴露宮頸，1%聚維酮碘涂抹宮頸，顯示病變區域。(3)執筆式握住宮頸治療槍手柄(采用重慶海扶技術有限公司生產的CZF型超聲波治療儀，功率3.5～4.5 W，根據病變設置好治療參數)，治療頭上涂以適量介質后，對準并緊貼宮頸外口，啟動腳控開關，治療頭在宮頸外口由內向外，由病變部位向正常區域邊緣按順時針以3～5 mm/s勻速做環形漸開線掃描，范圍超過病變邊緣5 mm，第2次按逆時針由內向外掃描整個病變區，重復掃描2～3次。治療面面積縮小，出現凹陷變硬或伴顏色改變為灰白時停止操作。(4)術后囑患者保持外陰清潔，舒膚修復凝膠陰道上藥8 d，每晚1次，3個月內禁止性生活、避免坐浴及陰道沖洗。

1.2.1.2B組 采用重組人干擾素a2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術有限公司，批準文號：國藥準字S20050075，80萬IU/粒)將膠囊置于陰道穹窿，每晚1粒，睡前使用。10 d為1個療程，連續使用3個月。用藥期間禁止坐浴和性生活，經期停止用藥。

1.2.1.3C組 單純門診隨訪。

1.2.2觀察指標 近期觀察指標：術后1個月隨訪登記包括陰道流液、陰道排液、腰骶部脹痛、腹痛、陰道分泌物情況。遠期觀察指標：術后3、6個月復查陰道鏡、白帶常規、HPV DNA檢測；術后3、6個月根據樊萍等[11]研究中慢性宮頸炎癥狀體征4級評分表進行評分，見表1。采用蔡和伶等[12]抗病毒療效評價標準：(1)轉陰，HPV DNA滴度下降低于檢測值(<1 RLU/CO)；(2)顯效，治療前后定量數值下降50%以上；(3)有效，治療前后定量數值下降20%以上；(4)無效：滴度上升或下降少于20%?？傆行?(轉陰+顯效+有效)/總例數×100%。

表1 慢性宮頸炎癥狀體征4級評分法

2 結 果

2.13組一般資料比較 3組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表2。

表2 3組一般資料比較

2.23組宮頸評分比較 3組治療前宮頸評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；A、B組治療前后各自比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療后宮頸評分均降低；治療后3、6個月A、B組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且A組3、6個月宮頸評分均較B組低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.33組治療后3個月臨床療效比較 A組患者HPV總有效率為82.01%(228/278),B組為62.50%(70/112),C組為26.67%(20/75)，其中A組轉陰率明顯高于B治療組,A組無效率明顯低于B組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.43組治療后6個月HPV臨床療效比較 A組患者HPV總有效率為91.01%(253/278),B組為75.00%(84/112),C組為36.00%(27/75)，其中A組轉陰率明顯高于B組,A組無效率明顯低于B組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表3 3組宮頸評分比較分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與治療后3個月比較；c：P<0.05，與A組比較

表4 3組治療后3個月臨床療效比較[n(%)]

表5 3組治療后6個月臨床療效比較[n(%)]

2.5不良反應發生情況 A組有5例患者術后10 d出現創面脫痂致陰道流血量增加，予以陰道填塞24 h后癥狀緩解。

3 討 論

宮頸HPV感染的發生率國內報道不一，楊贅平等[13]研究顯示高危型HPV感染率為27.2%，方莉等[14]報道川東北地區高危型HPV感染率為16.3%。持續高危型HPV感染引起宮頸癌的發病率為2%～3%，單純高危型HPV感染率則為97%～98%。從根本上解決宮頸癌的方法是采用疫苗作為病因預防[15]，目前上市的3種HPV疫苗為2、4、9價，適宜9～26歲無性生活的女性[16]，可預防HPV感染，但無法治療已感染患者，且無法針對所有型別的HPV，而對于已感染患者只能采取早期干預、定期隨訪。

研究證實，HPV的分型檢測與宮頸細胞學異常程度具有高度相關性[17]。HPV感染的自然清除時間為12～24個月，HPV的清除與病毒負荷密切相關[10]，未被機體清除的病毒會持續感染[18]。隨著宮頸癌篩查TCT及HPV的普及，越來越多的HPV感染及宮頸癌癌前病變被發現，而早期對持續高危型HPV感染進行干預，可降低病毒負荷，從而加快病毒清除。研究已證實，早期干預后，機體清除HPV感染的時間明顯縮短[4]。為此，早期發現持續高危型HPV感染并進行干預，對阻止宮頸病變進展具有重要作用。

目前治療持續高危型HPV感染的常用方法有藥物、物理及手術治療，其中藥物治療、物理治療對少部分患者有效。干擾素治療機制主要是通過與靶細胞表面干擾素受體相結合，阻止病毒蛋白質的合成、抑制病毒核酸的復制和轉錄而實現[19]。各種治療方式均有利弊,沒有一種治療方法絕對優于其他方法[20]。治療方法的選擇需基于病變殘留、不良反應、經濟成本，以及患者年齡、生育要求等,從而制訂最合適的個體化治療方案。

聚焦超聲治療是一種由內向外的微創治療，可在治療表層下病變組織時不破壞表層組織，實現靶區組織被完全損毀，但不損傷靶外組織。其安全性及有效性已得到證實，且具有較其他物理治療創傷小、不良反應少等優勢[21]。王智彪[22]比較聚焦超聲與微波治療宮頸柱狀上皮異位的臨床療效及其不良反應，結果顯示聚焦超聲在陰道出血率、陰道排液率、治愈率、總有效率方面優于微波，在復發率方面，二者相當。聚焦超聲治療后能夠保持皮膚完整性，不形成瘢痕，可降低HPV病毒載量，縮短病毒清除時間，達到病毒轉陰率。本研究中5例患者出現不良反應，其中3例患者因術后食用活血食品，2例患者因行重體力勞動，經局部壓迫止血，癥狀均緩解。

本研究將本院確診的高危型HPV感染超過1年的慢性宮頸炎患者進行干預治療，通過對治療后3、6個月的臨床癥狀及HPV轉陰率進行分析，結果表明，干預治療的患者其臨床癥狀及HPV轉陰率明顯提高。治療后3個月聚焦超聲治療患者HPV總有效率及轉陰率(82.01%、55.40%)明顯高于干擾素治療患者(62.50%、33.93%)。而治療后6個月，聚焦超聲治療患者HPV總有效率及轉陰率為(91.01%、67.27%)仍高于干擾素治療患者(75.00%、40.18%),且聚焦超聲治療后6個月的總有效率較治療后3個月有提高，表明聚集超聲治療后，對患者HPV感染可持續起作用，對持續高危型HPV感染的患者進行有效的干預可有效降低患宮頸癌風險。且從患者成本角度分析，聚焦超聲一次性治療與干擾素陰道上藥3個月療程的費用等同，聚焦超聲治療較干擾素陰道上藥節約精力及時間，對患者工作、生活影響小。

綜上所述，宮頸持續高危型HPV感染是宮頸癌發病的主要因素。聚焦超聲治療對宮頸高危型HPV感染治療安全有效，既清除了致癌因素，阻斷病變向宮頸癌發展，又降低宮頸癌的發病率，減輕患者心理焦慮，惠及廣大育齡期女性患者。聚焦超聲治療技術的開展，為宮頸高危型HPV感染的治療提供了一種新的治療手段。