2型糖尿病患者NAFLD與心房顫動的相關性及其對腦卒中發病的影響

何 亮，高雪花，陳陽美

(1.重慶市涪陵中心醫院神經內科 408000；2.四川省人民醫院心臟超聲及心功能科，成都 610072；3.重慶市醫科大學附屬第二醫院神經內科 400010)

心房顫動患者發生腦卒中的風險增加5倍，且心房顫動相關卒中發病程度更加危重[1]。心房顫動的治療以上游治療，也就是病因治療最為根本[2]。新近研究表明，合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的2型糖尿病(T2DM)患者心房顫動的發生率明顯增加，可能與NAFLD的病理變化引起的肝外病變有關[3]。如果NAFLD是T2DM患者并發心房顫動的重要病因，那么臨床加強對于T2DM患者NAFLD病變的治療將可能減少T2DM患者心房顫動的發生率，最終從病因學的角度減少相關腦卒中的發生。

本研究試圖通過分析NAFLD與心房顫動間的相關性，以及對比是否合并NAFLD的T2DM患者間并發心房顫動的比例和最終腦卒中事件的發生情況，從病因學的角度分析NAFLD引起的肝外病理變化對T2DM患者并發腦卒中的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2017年8月在重慶市涪陵中心醫院和四川省人民醫院神經內科、心內科、內分泌科門診就診或住院的所有明確診斷的T2DM患者。診斷標準：空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白大于或等于6.5%。排除標準：(1)植入起搏器或除顫儀者；(2)心臟瓣膜疾病患者及人工瓣膜植入者；(3)惡性腫瘤糖尿病腎病患者；(4)肝硬化及其他已知病因的慢性肝臟疾病，如病毒、血色病過量飲酒(女性大于20 g/d，男性大于30 g/d)。研究經醫院倫理委員會討論通過，納入研究者均充分知悉研究流程并簽署知情同意書。對所有納入研究者均進行長期隨訪。

1.2方法

1.2.1資料采集 采集納入研究者的基礎資料，包括性別、年齡、身高、體質量、既往病史、飲酒史、吸煙史、家族史，根據計算公式：BMI=體質量(kg)/身高2(m2)，BMI≥30 kg/m2診斷為肥胖；采集清晨空腹血檢測糖化血紅蛋白、血脂、血糖和肝功能。對所有納入研究者進行普通心電圖及24 h動態心電圖監測， 記錄心房顫動、心房撲動及左室高電壓發生情況。檢查結果由兩位有經驗的心電圖醫生分別讀圖分析，如無任何異議則結果有效。所有納入研究者均進行肝臟彩色多普勒超聲檢查，同樣由兩位有經驗的超聲醫生分別對其是否合并NAFLD做出診斷，若無異議則診斷成立。結合患者飲酒史將疑似及可確診的酒精性脂肪肝患者剔除研究。

1.2.2分組 按是否并發心房顫動將納入研究的T2DM患者分為未并發心房顫動組(307例)及并發心房顫動組(43例)，對比分析兩組患者的基本情況。將差異有統計學意義的項目構建回歸方程，研究NAFLD與心房顫動間的相關性。按是否診斷NAFLD將研究者分為不合并NAFLD組(93例)及合并NAFLD組(257例)，對比分析心房顫動及最終并發腦卒中的情況。

2 結 果

2.1有無并發心房顫動組患者基本情況及合并NAFLD的情況比較 并發心房顫動組中女性患者比例更高，年齡更大，高血壓患者比例更高，左室高電壓檢出率更高，慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、瓣膜性心臟病、甲狀腺功能亢進癥發生率更高，谷氨酰轉肽酶水平更高，且合并NAFLD的比例更高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本情況及合并NAFLD的情況比較

續表1 兩組患者基本情況及合并NAFLD的情況比較

2.2心房顫動相關危險因素的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析顯示獨立于其他危險因素，NAFLD仍是T2DM患者并發心房顫動的獨立預測因素，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 心房顫動相關危險因素的Logistic回歸分析

續表2 心房顫動相關危險因素的Logistic回歸

2.3有無合并NAFLD患者基本情況、心房顫動及腦卒中發生情況 合并NAFLD組發生心房顫動的概率高于不合并NAFLD組(14.6%vs.5.4%，P=0.018)，發生腦卒中事件的概率也增加(25.3%vs. 8.6%,P=0.001)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組基本情況、心房顫動及腦卒中發生情況

續表3 兩組基本情況、心房顫動及腦卒中發生情況

3 討 論

T2DM與NAFLD均為世界范圍內多發的非傳染性流行病，兩種疾病均與胰島素抵抗相關，且常常相伴出現[4]。本研究納入的T2DM患者中合并NAFLD患者占70%以上,與既往研究結果一致。既往研究同時指出，T2DM患者發展為NAFLD、嚴重的肝纖維化及肝硬化的風險更高[5]。同時，合并NAFLD的T2DM患者多并發包括腎小球濾過率異常[6]、心臟血管病變[7]、心律失常[8]等病變。但NAFLD在臨床上常常被忽視，尤其在肝功能正常時[9]，因此可能錯過NAFLD患者肝外疾病的早期干預時機。T2DM患者中合并NAFLD的概率高，兩種疾病并存時并發肝外疾病的風險也更高，及時發現此類患者并充分評估其并發肝外疾病的風險具有極大的臨床意義。

既往關于T2DM腦卒中風險的探討多聚焦在T2DM引起的腦動脈血管粥樣硬化等血管病變的角度，而如前文所述T2DM與NAFLD兩種疾病疊加出現時亦可能加重腦血管的病理變化[10]。新近的研究發現合并NAFLD的T2DM患者發生包括心房顫動、房室傳導組織、室性心動過速等多種心律失常的風險增加[8,11]。本研究亦指出T2DM合并NAFLD患者發生心房顫動的概率明顯高于不合并NAFLD者，差異有統計學意義(P<0.05)。基于心房顫動與腦卒中事件發生的直接聯系[12]，上述系列研究為臨床進一步明確T2DM并發腦卒中的病因學提供了新的思路。與此同時，及時監測、盡早發現T2DM合并NAFLD患者的心律失常病變對于此類慢性病患者的管理也具有非常積極的意義。

NAFLD患者常在心肌、心包等肝外器官出現脂肪堆積[13]，心肌脂肪變性被認為是T2DM患者發生左心室舒張功能不全的獨立預測因素[14]，且在此類患者中心肌內三酰甘油水平與肝內三酰甘油水平明顯呈正相關[15]。新近的研究進一步指出獨立于其他危險因素，心包脂肪水平增加與左心房容量增加有關且最終可增大發生心房顫動的風險[15]。綜上所述，合并NAFLD的T2DM患者可能因為在心肌或心包出現了脂肪堆積，導致左心房容量增加及左心室舒張功能不全，從而增加了發生心房顫動的概率，可能因此加大了發生腦卒中的風險。

然而，既往臨床研究中，直接探討心房顫動與NAFLD間的關系的研究極少，但MARKR等[16]研究指出，28%的門診心房顫動患者出現了丙氨酸氨基轉移酶升高(>40 U/L)。另一項長達10年的針對非心力衰竭患者的大樣本量(3 744例)隨訪研究則指出門冬氨酸氨基轉移酶或丙氨酸氨基轉移酶的升高增加了心房顫動發生的風險，并且這種相關性是獨立于其他常見的心房顫動危險因素的[17]。NAFLD患者不一定存在肝功能異常，本研究關注的是兩種非傳染性流行病NAFLD和T2DM同時存在的狀態下，心房顫動和腦卒中的發生情況，因而具有更高的臨床實用性，為臨床從病因學的角度降低此類患者腦卒中的發生率提供了新的思路。

但本研究尚存在一定的局限性，首先樣本量相對有限，且研究僅在兩個醫院開展，結果可能存在一定偏倚，尚需要多中心大樣本量研究證實；其次本研究為臨床研究，隨訪還在繼續中，且所有結果亦需要進一步的病理等基礎研究印證。