親體肝移植圍術期右美托咪定的腎保護機制初探

李紅霞，翁亦齊，喻文立△，鄭 磊，李 靜

(1.天津市第一中心醫院麻醉科 300192；2.天津市濱海新區大港醫院麻醉科 300270)

肝移植術中肝缺血再灌注不僅造成肝臟組織損傷，還將引起不同程度的腎臟損傷[1]。腎損傷是肝移植術后病死率增加的重要危險因素[2]。發病機制可能與肝門靜脈開放后的缺血再灌注及胃腸道淤血誘發的全身炎性反應有關。右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動藥，可抑制創傷產生的氧化應激反應，減少促炎因子的生成，減輕缺血再灌注所致的腎損傷，改善腎功能[3]。小兒腎臟功能的儲備遠遠低于成人，因此易出現腎損傷[4]。本研究通過對腎損傷標記物及炎性因子的檢測，觀察右美托咪定對肝移植術患兒腎損傷的影響并探討其可能機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇擇期親體肝移植術患兒40例，男女不限，年齡5～15個月，體質量5.5～10.0 kg，ASA分級Ⅱ或Ⅲ級，所有患兒未合并心、肺、腎及腦功能異常，未見房間隔缺損、室間隔缺損等先天性心臟病。將患兒分為兩組，右美托咪定組(D組)和對照組(C組)，每組20例。D組麻醉誘導后靜脈輸注右美托咪定(批號：H20090248，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)負荷劑量1 μg/kg，輸液泵持續輸注10 min，隨后以0.3 μg·kg-1·h-1持續輸注直至手術結束；C組給予同等容量的生理鹽水。本研究經過醫院倫理委員會同意批準，且與患兒監護人簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患兒入室前建立靜脈通路，入手術室后監測心率(HR)、心電圖(ECG)、血壓(BP)和血氧飽和度(SpO2)。麻醉誘導：靜注咪達唑侖0.10～0.15 mg/kg、芬太尼3～5 μg/kg和維庫溴銨0.8～1.0 mg/kg。行氣管插管后予機械通氣，參數如下：氧濃度40%～50%，吸入氧流量1 L/min，潮氣量 8～10 mL/kg，通氣頻率20～26次/分，吸呼比1.0∶(1.5～2.0)，PETCO235～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉誘導后，在超聲引導下進行右頸內靜脈穿刺置管術和橈動脈穿刺置管術，監測中心靜脈壓和有創動脈壓。麻醉維持：吸入1.5%～2.0%七氟醚，間斷靜脈注射芬太尼1～3 μg/kg，持續泵注順阿曲庫銨1～2 μg·kg-1·min-1維持肌肉松弛，必要時手術中靜脈泵注多巴胺維持循環平穩。當血紅蛋白(Hb)<80 g/L時靜脈輸注紅細胞懸液，依據凝血功能檢驗結果靜脈輸注冰凍血漿。

1.2.2標本采集和指標測定 于手術開始前即刻(T1)、門靜脈阻斷30 min(T2)、門靜脈開放1 h(T3)、關腹結束(T4)和術后24 h(T5)抽取中心靜脈血3 mL，常規室溫條件下3 000 r/min離心15 min，將上層血清放置于-80 ℃的冰箱保存。使用ELISA法檢測血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-10和尿NGAL水平，比色方法檢測血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平，肝移植手術前置入導尿管，精密尿袋留取患兒尿量并記錄。

2 結 果

2.1患兒一般情況比較 與C組比較，D組患兒年齡、體質量、失血量、紅細胞和血漿輸入量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但尿量增多(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般情況及術中各指標的比較

2.2兩組患兒血清Cr、BUN、NGAL和尿NGAL水平比較 與T1時比較，兩組患兒T3～T5時點血清Cr和BUN升高，T2～T5時血清和尿NGAL升高(P<0.05)；與C組比較，D組患兒T3～T5時點血清Cr和BUN降低(P<0.05)，T2～T5時血清和尿NGAL降低(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患兒血清TNF-α、IL-6和IL-10水平比較 兩組患兒T1時血清TNF-α、IL-6和IL-10水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與T1時比較，兩組T2～T5時血清TNF-α、IL-6和IL-10水平差異有統計學意義(P<0.05)。與C組比較，D組T2～T4時血清TNF-α、IL-6水平降低，IL-10水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患兒血清Cr、BUN、NGAL和尿NGAL水平比較

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較

表3 兩組患兒血清TNF-α、IL-6和IL-10水平比較

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較

3 討 論

肝移植術是終末期膽道閉鎖患兒的惟一有效救治方式，但由于術中門靜脈的阻斷與開放，必然存在缺血再灌注損傷，影響預后[5]。因此，研究肝移植患兒圍術期腎損傷的發生具有重要的臨床意義。本研究選擇右美托咪定負荷劑量1 μg/kg和維持劑量0.3 μg·kg-1·h-1的給藥方法，結果顯示，與C組比較，D組患兒尿量明顯增多，分析原因，考慮與術中靜脈持續輸注右美托咪定，激動α2受體，減少血管加壓素釋放，抑制交感神經系統的興奮性，降低腎素分泌，改善腎血流[6]，減少腎小管對鈉離子的重吸收，從而發揮利尿作用有關。

Cr和BUN是臨床常用評估腎損傷的指標[7]。NGAL屬于脂鈣蛋白運載族成員，在腎組織大量表達，并被釋放到血漿和尿液中，在缺血時顯著上調，是檢測腎功能損傷的早期且敏感的標志物[8]。本研究結果顯示，兩組患兒T3～T5時血清Cr、BUN及血和尿NGAL明顯高于T1水平，提示肝移植患兒圍術期的確存在一定程度的腎損傷，且血和尿NGAL開始增高的時間點早于血清Cr和BUN，提示NGAL可能對腎損傷的反應更加敏感且快速。有研究發現[9]，在兒童心臟手術中，出現術后急性腎衰竭的小兒血液和尿液中，肌酐水平在手術后1～3 d升高，而NGAL在術后2 h即升高。該實驗也支持本研究結果。

TNF-α和IL-6為重要的促炎因子，IL-10為抗炎因子，兩者的平衡程度反映了炎性反應程度[10]。有文獻研究表明在缺血再灌注腎損傷患者血清中TNF-α和IL-6等細胞因子明顯增高，促使血管黏附分子表達增高，從而介導白細胞和內皮細胞的黏附作用，加重腎損傷，因此本研究選擇血清TNF-α、IL-6和IL-10作為炎性反應的指標[11]。本研究表明，對照組血清TNF-α和IL-6水平在術畢達到峰值，提示促炎細胞因子的大量產生和釋放是導致肝移植術患兒腎損傷的重要因素之一。觀察組給予右美托咪定后，患兒T2～T5時血清TNF-α、IL-6水平降低，IL-10水平升高，提示靜脈泵注右美托咪定可通過抑制促炎因子和促進抑炎因子的釋放而發揮抗炎作用，減輕肝移植患兒腎損傷。

綜上所述，右美托咪定能在一定程度上降低圍術期肝移植術患兒的腎損傷，機制可能與改善尿量，抑制炎性反應有關。