早期肺腺癌患者預(yù)后及早期復(fù)發(fā)病理特征的研究

陳志彪，劉 杰，張 亮，李夢(mèng)俠，盧先鋒，肖華亮，楊宇馨，戴 楠，單錦露，王 東△

(1.解放軍211醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150080；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院腫瘤中心，重慶 400042；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院病理科，重慶 400042)

肺癌包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，約占85%)和小細(xì)胞肺癌(SCLC，約占15%)兩種類型，其中NSCLC的主要組織學(xué)類型是鱗癌與腺癌。由于肺腺癌在許多方面存在異質(zhì)性，包括組織學(xué)類型、分子特征和驅(qū)動(dòng)基因等，使得患者預(yù)后存在巨大差異，肺腺癌患者的生存時(shí)間從幾個(gè)月到7年不等[1]。據(jù)報(bào)道，Ⅰ期肺癌患者的5年生存率約為67%，盡管通過(guò)徹底淋巴結(jié)清掃，約30%～40%的患者仍將死于復(fù)發(fā)[2]。鑒別出具有高危或低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，對(duì)于制訂早期肺癌患者有效的個(gè)性化治療與管理策略、提高其生存率是十分必要的。早期肺腺癌指腫瘤大小為T1或T2，同時(shí)不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即T1N0M0～T2N0M0。本研究回顧性分析了接受手術(shù)治療早期肺腺癌患者的臨床特征、病理特點(diǎn)與生存時(shí)間的關(guān)系，以期為進(jìn)一步篩選出早期肺腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)提供基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2011年1月至2013年12月陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院病理確診的早期肺腺癌患者157例，所有患者均行解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，并通過(guò)病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪資料完整。患者年齡37～83歲，中位年齡60歲，其中男80例，女77例。TNM分期依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1隨訪 采用門診和住院病歷及電話隨訪記錄患者手術(shù)后情況，包括是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間、是否因肺癌死亡、死亡的時(shí)間，并計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存(relapse free survival，RFS)時(shí)間和早期復(fù)發(fā)率，以及1、2、5年RFS率和總生存率。RFS時(shí)間定義為患者從接受手術(shù)治療后開始，到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或因任何原因引起死亡的時(shí)間。早期復(fù)發(fā)率是指1年內(nèi)復(fù)發(fā)例數(shù)占總例數(shù)的比例。若截止隨訪時(shí)，患者仍未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡，則以截止隨訪時(shí)的日期作為截止日期。本文所用數(shù)據(jù)截止隨訪日期為2017年7月31日，隨訪時(shí)間44～80個(gè)月。

1.2.2組織學(xué)評(píng)估 蘇木精-伊紅(HE)染色的腫瘤組織切片由陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院病理科兩位病理醫(yī)生獨(dú)立審閱，以確定肺腺癌的組織亞型。當(dāng)存在不同意見時(shí)，由兩位病理醫(yī)生同時(shí)審查，獲得共識(shí)后確定。肺腺癌組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)參照2011年國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)(IASLC)、美國(guó)胸外科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)聯(lián)合推出的肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類方案。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率分析采用Kaplan-Meier法，生存曲線單因素的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1157例患者的臨床病理特征 157例早期肺腺癌中，早期復(fù)發(fā)患者有22例，見表1。典型組織學(xué)圖片見圖1。

表1 早期肺腺癌及早期復(fù)發(fā)患者臨床病理特征[n(%)]

A：低分化；B:中分化;C:高分化;D貼壁為主型;E:腺泡為主型;F:乳頭狀為主型;G:微乳頭狀為主型;H:實(shí)體為主型;I:浸潤(rùn)性黏液腺癌

圖1肺腺癌組織學(xué)圖片(×100)

2.2早期肺腺癌患者生存分析 157例患者死亡19例(12.1%)，生存138例(87.9%)；復(fù)發(fā)69例(43.9%)，未復(fù)發(fā)88例(56.1%)，其中1年內(nèi)復(fù)發(fā)22例(14.0%)。中位RFS時(shí)間為55.0個(gè)月(95%CI：47.3～62.7)，1、2、5年RFS率分別為86.0%、75.8%、45.0%； 總生存率分別為98.1%、96.0%、84.1%，見圖2、3。

圖2 早期肺腺癌術(shù)后患者RFS曲線

2.3早期復(fù)發(fā)患者臨床病理特征 22例患者發(fā)現(xiàn)1年以內(nèi)的早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，占14.0%。與早期肺腺癌患者比較，在分化程度中，早期復(fù)發(fā)患者低分化及中高分化比例分別為54.5%、45.5%，而總體患者分別為29.3%、70.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。組織學(xué)亞型中，早期復(fù)發(fā)患者貼壁為主型及非貼壁為主型比例分別為4.5%、95.5%，而早期肺腺癌患者分別為23.6%、76.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。在性別、年齡、是否吸煙、腫瘤部位、有無(wú)壞死、腫瘤大小、支氣管有無(wú)浸潤(rùn)、術(shù)后是否化療及化療方案選擇等方面，早期復(fù)發(fā)患者與早期肺腺癌患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖3 早期肺腺癌術(shù)后患者總生存曲線

2.4復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者部位特點(diǎn) 157例患者中有69例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(43.9%)。本組患者隨訪時(shí)間44～80個(gè)月，中位隨訪時(shí)間55個(gè)月。早期肺腺癌術(shù)后肺內(nèi)復(fù)發(fā)約占20.3%，復(fù)發(fā)部位主要在肺外，且多發(fā)轉(zhuǎn)移較常見，見表2。

表2 早期肺腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位[n(%)]

2.5臨床病理特征與RFS的單因素分析 將患者的臨床病理特征與RFS進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤小于或等于2 cm(T1a/T1b)患者5年RFS率為81.6%，而腫瘤>2～≤5 cm(T1c/T2a/T2b)患者5年RFS率為56.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；在組織學(xué)亞型中，貼壁為主型及非貼壁為主型肺腺癌患者的5年RFS率分別為63.5%、40.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。而早期肺腺癌術(shù)后患者的RFS在性別、年齡、是否吸煙、腫瘤部位、有無(wú)壞死、分化程度、支氣管有無(wú)浸潤(rùn)、術(shù)后是否化療及化療方案選擇等方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖4、5。

圖4 TNM分期與RFS的關(guān)系

2.6Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)后多因素分析 以早期肺腺癌術(shù)后患者的RFS作為因變量，以上述單因素分析所得的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(腫瘤大小、組織學(xué)亞型)作為自變量，進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)后多因素分析，篩選得到影響患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示腫瘤大小是影響早期肺腺癌術(shù)后患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.014)，其風(fēng)險(xiǎn)值HR為2.688(95%CI：1.221～5.920)；組織學(xué)亞型亦是影響早期肺腺癌術(shù)后患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.048)，其風(fēng)險(xiǎn)值HR為2.040(95%CI：1.006～4.135)。

圖5 組織類型與RFS的關(guān)系

3 討 論

3.1腫瘤大小與預(yù)后的關(guān)系 第8版TNM分期中對(duì)早期肺癌進(jìn)行了細(xì)分，更加關(guān)注腫瘤體積的大小，即每增加1 cm對(duì)應(yīng)1個(gè)T分期，但仍以3 cm作為T1和T2的分界值。本研究則發(fā)現(xiàn)腫瘤大小2 cm對(duì)于早期肺癌的復(fù)發(fā)是一個(gè)明顯分界。OKADA等[3]曾報(bào)道腫瘤直徑為2 cm是區(qū)分肺癌生存率的明顯分界線。YANG等[4]報(bào)道Ⅰ期肺腺癌患者腫瘤小于或等于2 cm時(shí)不易復(fù)發(fā)，是對(duì)患者有利的獨(dú)立預(yù)后因子。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果具有一致性，進(jìn)一步表明腫瘤直徑為2 cm能夠作為早期肺腺癌患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。

3.2組織學(xué)亞型與預(yù)后的關(guān)系 研究報(bào)道早期肺腺癌中實(shí)體為主型與微乳頭狀為主型最易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，與較差的預(yù)后相關(guān)[5]，而貼壁為主型與早期肺腺癌患者較好的預(yù)后相關(guān)[4]。本研究結(jié)果顯示，組織學(xué)亞型是早期肺腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，其中貼壁為主型不易復(fù)發(fā)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。另外，本研究對(duì)157例早期肺腺癌術(shù)后患者及其中22例早期復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了臨床病理特點(diǎn)對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩者在分化程度、組織學(xué)亞型方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即低分化和非貼壁為主型可能是早期復(fù)發(fā)患者的病理學(xué)特征。

3.3分化程度與預(yù)后的關(guān)系 有研究報(bào)道，腫瘤分化程度差是Ⅰ期NSCLC預(yù)后不良的指標(biāo)[6]。相關(guān)文獻(xiàn)曾報(bào)道甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)過(guò)表達(dá)提示Ⅰ期肺腺癌患者易復(fù)發(fā)[7]，新近研究表明TTF-1可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤分化程度介導(dǎo)早期肺腺癌復(fù)發(fā)[8]。然而也有其他研究表明，分化程度不是Ⅰ期NSCLC生存的獨(dú)立預(yù)后因子[9]。本研究中，分化程度對(duì)RFS無(wú)明確影響，但低分化在早期復(fù)發(fā)組中所占比例明顯高于全組。故目前來(lái)看，腫瘤分化程度作為早期肺腺癌預(yù)后因素仍具有爭(zhēng)議。

3.4輔助治療與預(yù)后的關(guān)系 早期肺腺癌患者術(shù)后是否需要輔助化療仍是個(gè)需要探討的問題。最新版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南及第2屆ESMO均指出，由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，對(duì)于完全手術(shù)切除的Ⅰ期及ⅡA期NSCLC，不推薦輔助化療[10]。但也有許多文獻(xiàn)報(bào)道，基于鉑類的輔助化療能使早期NSCLC的5年生存率提高[11]，其中對(duì)包含11 107例早期肺癌患者的47個(gè)臨床研究進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示，輔助化療能使其5年生存率提高4%[12]。本研究中，早期肺腺癌術(shù)后接受輔助化療與不接受輔助化療比較，其RFS時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與指南推薦一致。