米氮平的合成工藝改進

王怡森

摘 要：目的：改進米氮平藥品合成工藝；方法：借由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪做反應原料，通過反應、置換、水解、還原、傅克烷基化等步驟制得米氮平藥品；結果：米氮平藥品制備質量得到顯著提升；結論：米氮平藥品收率得到提升，且改進后的工藝滿足操作簡單、質量可控、生產高效與成本低廉的需求，并且藥品純度較高，能夠被用于藥品的工業化生產系統內。

關鍵詞：米氮平；合成工藝；試驗分析；改進措施

米氮平是首個應用于全球的去甲腎上腺素能與特異性五-羥色胺能的抗抑郁藥品。經由多年臨床認證與使用，此類藥品具備不良反應輕、療效快的特點，因此目前已經被大范圍的國家認可，但從工藝的制備角度來看，多數工業化生產仍存在明顯的不足，使得藥品的制備水準無法持續維持在要求水準，使得患者服藥存在安全風險。因此，藥品制備應加以重視。

1 米氮平合成路線分析

根據以往文獻資料可知，多種類型的米氮平藥品合成路線存在較明顯的差異性，部分合成路線較長且繁瑣，而部分米氮平藥品制備成本較高且難以滿足質量要求，這便導致米氮平藥品制備總收率一直無法得到有效推升。

根據文獻報道的合成路線，以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪為起始原料，在氟化鉀存在下，烷基化生成1-（3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（2號化合物），而后在氫氧化鉀-乙醇條件下水解生成1-（3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（3號化合物），再經由四氫鋁鋰還原化合物，得到1-（3-羥甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（四號化合物），此類化合物用濃硫酸催化，發生分子內傅克烷基化反應得到目標化合物米氮平（改進品），米氮平的結構經元素分析、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS譜數據確證。

2號化合物的制備，主要是以無水氟化鉀與兩種原料（2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪）的物質的量比為3∶1投料，在140℃環境中反應20h，本路線中將反應液溫度提高到DMF的沸點158℃，以無水氟化鉀與原料的物質的量比為3∶2投料，回流15h即可反應完全，縮短了反應時間，降低了成本，使2號化合物的收率從79%提高到93.7%。2號化合物經水解反應生成3號化合物，后處理過程中，根據文獻方法用2mol·L-1的鹽酸調pH至8.0～9.0，本路線中改用0.5mol·L-1的鹽酸小心調至pH=7，并用乙酸乙酯代替二氯甲烷作萃取溶劑，使該步反應收率由77.8%提高到82.5%。本工藝路線中用乙醇-水混合溶劑為重結晶溶劑代替石油醚，得到米氮平純品，熔點值與文獻報道一致，且收率由80.7%提高到83.5%。改進后的工藝路線總收率由46%提高到60%，生產的成本大大降低，更適宜工業化大規模生產。

2 米氮平合成工藝的改進

熔點采用WRS-1B型熔點儀測定，溫度未經校正。EI-MS譜采用GCMS-QP5050A型質譜儀測定。核磁共振氫譜和碳譜采用核磁共振儀測定；其中CDCl3為溶劑，TMS為內標。元素分析采用元素分析儀測定。IR譜采用傅立葉變換紅外分光光度計測定。薄層色譜用硅膠G。所用原料及試劑均為市售分析純或化學純。

2.1 1-（3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工藝（2號化合物）

為制備2號化合物，需將13.80g的2-氯-3-氰基吡啶與17.60g的1-甲基-3-苯基哌嗪藥品加入至三頸瓶內，而后再加入適量無水DMF溶液，在充分攪拌過程中迅速加入8.8g無水氟化鉀，期間憑借氮氣的保護，需對溶液加熱回流15h，以便混合溶液反應充分。其次，借助藥品檢測分析混合溶液是否反應完全，若滿足藥品制備要求，則需將溶液冷卻至室溫，再添加適量的蒸餾水，借由乙酸乙酯材料進行萃取，并通過無水硫酸鈉使溶液脫水干燥，經由過濾、減壓濃縮值得針狀結晶。經由藥品檢測可知，2號化合物收率為93.8%，比較傳統藥品收率更高，且化合物質量與純度也得到了極為明顯的提升。

2.2 1-（3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工藝（3號化合物）

在3號化合物制備過程中，需將25.40g的2號化合物置于三頸瓶內，再加入適量氫氧化鉀乙醇溶液并充分進行攪拌，期間升溫至100℃并保持24h反應時間。其次，通過監測裝置判斷混合溶液是否反應完全，若化合物制備滿足條件要求，則可以將反應溶液降低至室溫，再加入適量蒸餾水，通過減壓濃縮的方式除去溶液內乙醇。而后，混合溶液經由乙酸乙酯萃取兩次，確保在冰浴中借由鹽酸溶液將pH值調制7，再進行二次萃取，合并氯仿層的同時干燥處理，由此得到白色晶體。經由藥品檢測可知，3號化合物收率為82.7%，比傳統藥品收率更高。

2.3 1-（3-羥甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工藝（4號化合物）

根據中間物濃度要求，需將17.20g的3號化合物融于適量的無水四氫呋喃溶液中，在充分攪拌期間將氮氣通入，達到飽和濃度要求，并在室溫環境中逐滴滴入適量的四氫鋁鋰溶液，為避免影響制備質量，應將溶液在1h內滴完，確保藥品溶解與混合更加充分，在對混合溶液進行4h加熱回流。其次，通過監測裝置判斷混合溶液是否反映完全，若滿足藥品制備條件，再通過冰浴冷卻措施降低藥品溶液溫度，在攪拌期間緩慢加入適量的蒸餾水，以便使四氫鋁鋰反映完全，而后進行過進行過濾，將濾渣丟棄后，再借由無水硫酸鈉使藥品脫水、干燥、再過濾與減壓濃縮，以便制備乙醚重結晶體，制得白色藥品結晶。根據藥品檢測可知，4號化合物收率為92.6%，比較傳統制備工藝可知，4號化合物制備流程更加簡潔，并且化合物質量更便于管控，藥品收率同樣得到了極為明顯的提升。其次，借助攪拌、加熱、冰浴等措施，也使得四氫鋁鋰藥品的融合質量得以保障。

2.4 米氮平的合成工藝

將14.60g的4號化合物加入三頸瓶中，加15mL乙醇使其溶解，室溫攪拌下緩慢滴入30mL濃硫酸，滴畢，繼續攪拌反應2h。停止攪拌，向反應液中加入300g碎冰，攪拌至冰溶化，以濃氨水調pH=9，氯仿萃取3次，合并有機相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以乙醇-水重結晶，得乳白色固體11.30g，收率為83.5%。期間，借助元素分析儀器與公式可知合成材料為C17H19N3。比較傳統的米氮平藥品制備工藝可知，此種合成工藝使得反應步驟可控性得到了加大提升，同時也縮短了反應時間，使藥品收率得以提升。但根據工藝改進資料同樣可知，高溫環境對藥品收率有非常明顯的影響，因此借用濃硫酸催化閉環反應能夠使藥品內N2元素更加穩定，以此提升產品的純度與色澤，使工藝操作步驟有效縮減，并使得藥品制備成本明顯降低，憑借可連續操作更適用于工業化的生產環境。

3 討論

米氮平藥品合成路線的有效改進，不但能夠根據藥品制備流程，使藥品制備效率與質量水準得以顯著提升，增強藥品合成質量的可控性，同時憑借藥品生產管理制度的擬定，更便于米氮平藥品生產流線的管控，根據現有合成流線與設備，為后續藥品合成工作的開展奠定基礎。故而，在論述米氮平的合成工藝改進期間，必須明確米氮平以往制備工藝面臨的難點與問題，并提供詳細的質量完善方案，才能為后續米氮平藥品制備工藝的不斷完善提供更全面的保障。

參考文獻

[1]熊昆武，謝蓉.米氮平治療抑郁癥及焦慮癥的臨床效果及安全性觀察[J].中國繼續醫學教育，2017，9（2）：184-186.

[2]顧翠，可秦，張平，etal.米氮平聯合西酞普蘭治療抑郁癥患者睡眠障礙的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28（5）：670-673.

[3]徐兵，陳梅，李智，etal.米氮平片聯合帕羅西汀片治療女性重度抑郁癥的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（3）：213-215.

[4]于相芬，孫宇新，孫振曉.米氮平在精神藥物不良反應中的應用進展[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2017.