功能磁共振成像在偏頭痛患者中的研究進展

劉 肖，黃麗芳，雷 露，吳 旭，盧祖能，肖哲曼

(武漢大學人民醫院神經內科，武漢 430060)

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，長期反復發作可引起進行性腦功能損害[1]。偏頭痛全球患病率約為5%，女性多見[2]。目前世界衛生組織已將偏頭痛與四肢截癱、精神障礙和癡呆列為最嚴重的慢性功能障礙性疾病[3]。偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛，呈發作性，多為偏側，常表現為中重度搏動樣頭痛，一般持續4～72 h，可伴有惡心嘔吐、畏光、畏聲、畏嗅等癥狀，有家族遺傳傾向，影響患者日常生活和工作，安靜環境、休息可緩解疼痛[4]。偏頭痛的發作機制尚不明確，一般認為是由大腦的血管舒縮功能障礙或原發性神經功能紊亂所引起，不包括大腦結構上的異常。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的出現使在非侵入情況下獲得高分辨率的大腦圖像成為可能，優化了觀察人類大腦不同組織功能的方法，促進了研究者對偏頭痛患者大腦結構與功能進行更加廣泛和深入的研究，打破了臨床中偏頭痛患者的腦成像僅能夠排除繼發性頭痛的局限性。fMRI能反映不同大腦區域的活化或抑制程度，現就fMRI在偏頭痛患者中的研究進展予以綜述。

1 fMRI的原理

毛細血管內所運輸的紅細胞中含有血紅蛋白，包括帶氧分子的氧合血紅蛋白和不帶氧的脫氧血紅蛋白。一方面脫氧血紅蛋白具有比氧合血紅蛋白橫向化磁豫時間(T2)短的特性，另一方面，脫氧血紅蛋白順磁性較強破壞了局部主磁場的均勻性，使得局部腦組織的T2縮短，這兩種效應共同作用使局部磁共振信號強度降低。激活區脫氧血紅蛋白的相對含量降低和作用份額減小，使腦局部的信號強度增加，即獲得激活區的功能圖像。由于這種成像方法取決于局部血氧含量，故稱為血氧水平依賴的磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)，這是fMRI的基礎。當神經元活動增強時，相應的腦功能區血流量增加，脫氧血紅蛋白的含量減低，導致T2加權像信號增強，即T2加權信號能反映局部神經元活動，從而顯示不同神經網絡或大腦區域的活化或抑制程度。

2 偏頭痛患者不同神經網絡與功能連接性的fMRI表現

人類三大神經網絡包括默認網絡、中心執行網絡和突顯網絡[5]。默認網絡的特征是在靜息態時活躍，而在有注意力導向或目標導向的任務態時被抑制。默認網絡涉及內部處理過程，如自我參照和記憶鞏固[6]。在測量小鼠靜息態時大腦功能行為時發現，任務性能降低發生在默認網絡的節點之間,而不是運動皮質和軀體感覺皮質之間,這些特征與人類默認網絡相似：靜息態時活躍，而在認知相關任務態表現出抑制[7]。為了證明默認網絡參與記憶過程，Jin等[8]證明了小鼠在迷宮學習后默認網絡連接增加，但在1周后減少，表明小鼠的默認網絡可能參與早期記憶鞏固。Matharu等[9]證明在偏頭痛患者中，默認網絡的子網絡模塊之間連接程度增加，而這些模塊參與記憶過程，進一步說明偏頭痛患者可能存在記憶力的下降。人體在靜息狀態下許多腦區存在自發性神經元功能活動，并在空間上形成不同的功能網絡，而這些功能網絡的動態協調活動可能與認知功能和執行功能密切相關[10]。大多數功能連接分析是在大腦處于靜息狀態時進行的。同步低頻振蕩被廣泛應用于靜息態fMRI技術,間接反映各大腦區域間的功能連接。在靜息狀態下，整個大腦的血氧水平依賴信號為連續的低頻波動，在血氧水平依賴信號發生波動的兩大腦區域間存在功能上的連接或交流[9-10]，這就為了解fMRI神經生理學基礎、網絡特征的行為相關性、疾病中表現出的網絡連接缺陷等提供了可能。目前在大腦中已發現3種較公認的功能連接模式:①在功能模塊內的雙側對稱連通性。包括支配軀體感覺和運動的區域、視覺皮質、海馬體和皮質下區域，如尾狀核、丘腦、上視丘和下丘腦[11]。②在中線上的連通性。包括扣帶回和后皮質之間的區域[12]。③跨功能模塊的連通性。這是人類默認的網絡連接方式。

對偏頭痛患者的功能連接性研究顯示，偏頭痛患者大腦中有異常的功能組織結構[10]，主要表現在參與疼痛處理的區域。偏頭痛發生次數與非典型功能連接活躍程度呈正相關，提示偏頭痛發作與非典型功能連接的活躍程度存在直接關系[10]。對比健康組，在偏頭痛患者中非典型功能連接程度增加的腦區包括涉及疼痛感覺處理的區域(如軀體感覺皮質、后腦島)、情感處理區域(如前腦島、前扣帶回皮質和杏仁核)、認知處理區域(如海馬體、海馬旁回、額葉皮質)和痛覺調節區域(如中腦灰質、楔狀核)[13]。此外，偏頭痛患者靜息狀態下許多功能網絡之間也表現出功能連接程度增加,包括突顯網絡、默認網絡、中心執行網絡、感覺運動網絡和額頂注意網絡[13]。

Holle等[13]的研究結果表明,在偏頭痛發作過程中，偏頭痛的疼痛刺激導致默認網絡核心區域之間的功能連接程度降低，而使默認網絡與突顯網絡連接程度增加，以此作為對疼痛注意力轉移的標記。這些發現支持了在偏頭痛周期中功能連接動態改變的觀點[14]。然而，在偏頭痛發作期，一些功能連接的活化或抑制可能會導致大腦功能的長期改變，從而促進偏頭痛復發。如默認網絡的子系統,無論是在自發的偏頭痛還是在藥物誘發偏頭痛發作的情況下，其功能連接性均增加[15]，這在疼痛的解釋和控制中起重要作用[16]。此外,子系統不僅是默認網絡的一部分,還屬于疼痛連接體,在疼痛調制中，以此來轉移頭痛帶來的不愉快感覺[16]，所以，在慢性偏頭痛患者中，子系統與默認網絡其他區域的功能連接程度明顯增加[17-18]。

3 偏頭痛患者不同大腦區域的fMRI表現

3.1皮質區的變化 偏頭痛患者視覺皮質的超興奮性可能會誘發視覺先兆，此外，有先兆偏頭痛患者的先兆表現以視覺癥狀最常見，因此fMRI任務態多選取視覺刺激。研究指出，通過視覺刺激來誘發大腦活動，偏頭痛患者對此種刺激呈現出大腦活動反應增強的表現，偏頭痛患者觀看視覺刺激(如黑白條紋)時視覺皮質區有較高程度的激活[1,6,17-18]。偏頭痛患者有一個更大的感光區域(即與大腦激活區域相對應的更多的體素)[1]，進一步說明視覺皮質參與偏頭痛過程。另一項研究比較了有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛患者和正常對照組視覺誘導模式下的大腦活動，結果顯示，有先兆偏頭痛患者在初級視覺皮質和外側膝狀體的激活比無先兆偏頭痛和健康對照組更強，無先兆偏頭痛患者之間大腦活動無明顯差異[16]。這些結果支持了視覺皮質超興奮性與先兆偏頭痛有關的觀點[1,6,12]，且偏頭痛患者比正常對照組在顳葉的左前部分有更大程度的激活[14]。

此外，熱疼痛刺激誘導的方法也被廣泛應用于fMRI任務態研究，通常“熱”的設定標準因人而異，以引起中重度疼痛為標準，一般刺激偏頭痛患者頭部、面部及上肢皮膚。Chiapparini等[19]應用此技術在偏頭痛患者四肢進行體外誘導的疼痛刺激，發現與健康正常組相比，偏頭痛患者腦回和頂葉皮質區的活性降低，而在服用藥物6個月后可恢復正常。這些區域構成了與疼痛的定位、強度和性質相關的邊緣疼痛系統的一部分，這種正常化與頭痛的改善有關。

Maleki等[20]研究了偏頭痛患者海馬區的結構與功能，與正常組及高頻率偏頭痛(平均9次/月)患者相比，低頻率偏頭痛(平均2次/月)患者海馬體積更大。對于低頻率偏頭痛和高頻率偏頭痛組，海馬體積均與偏頭痛總發作次數呈負相關。這是由于在低頻率偏頭痛組中，更大海馬體積會受到更多的刺激，從而可能使偏頭痛發作頻率越來越高。應用平面成像fMRI，該研究還比較了海馬體對疼痛感的反應，發現與低頻率偏頭痛組相比，高頻率偏頭痛組的激活更強烈。這種高頻率偏頭痛海馬體體積更小卻功能激活更大的現象可能是由興奮性氨基酸(谷氨酸)引起的樹突收縮所引起。此外，高頻率偏頭痛組還顯示出海馬與幾個疼痛處理區域之間的功能連接程度增加，包括顳極、腦島等，提示海馬功能障礙的發生與偏頭痛發作頻率的增加有關，在偏頭痛患者中海馬的結構和功能變化可能與疼痛刺激反應中海馬的參與有關[18-19]。

3.2基底核區的變化 基底核區參與多種機體疼痛過程，其包括偏頭痛疼痛形成過程。Schmitz等[15]采用視覺刺激的任務態fMRI采集偏頭痛患者大腦圖像，并與一組性別和年齡匹配的健康對照組相比較，發現偏頭痛患者尾狀核區域活化程度較正常組明顯減低。

同時Maleki等[20]使用fMRI比較了低頻率偏頭痛和高頻率偏頭痛患者任務態時基底核區活化或抑制情況。與低頻率偏頭痛組相比，高頻率偏頭痛組在尾狀核、殼核及蒼白球區域對外界疼痛刺激表現出更低的活性。因此，基底核的活動隨著偏頭痛發作次數的增加而降低[21]。

Tedeschi等[10]研究了殼核病變患者大腦對疼痛的處理過程，發現與健康對照組相比，殼核病變患者表現出熱痛敏感性降低，該類患者與疼痛相關的皮質活動普遍性降低，包括初級和高級軀體感覺皮質、腦島、丘腦、殼核、小腦背外側、前額葉皮質。此外，使用彌散張量成像序列可發現，在疼痛過程中激活的殼核不僅與涉及感覺或運動處理的皮質區域有關，還與注意力、記憶力和情感有關。這些數據表明，在疼痛相關的運動反應中，殼核和基底核均參與疼痛相關的感覺體驗，而這是通過皮質-基底核-丘腦-皮質回路完成的。在此基礎上，Faria等[21]發現，基底核對疼痛的反應性降低將導致偏頭痛發作頻率增加，這一現象可能最終參與慢性偏頭痛的形成。在此之前，Faria等[21]使用正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)顯示在硝酸甘油誘導下偏頭痛患者殼核區域的激活，同時在急性叢集性頭痛患者中也發現基底核的激活。因此，殼核區域可能涉及各種類型的原發性頭痛，而偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛。

3.3丘腦的變化 丘腦參與深淺感覺傳導通路，在疼痛存在時可表現出相應區域的活化或抑制。Bense等[22]對12例前庭型偏頭痛患者進行fMRI檢測，病例組(前庭型偏頭痛和無先兆偏頭痛)和健康組均給予前庭熱刺激，前庭神經刺激可激活皮質和皮質下區域，且參與前庭中樞的處理，以上兩個活動均發生在大腦半球活動的區域。通過組間比較顯示，只有在前庭型偏頭痛的患者中丘腦活化才顯著增加，且前庭型偏頭痛的這一激活現象與偏頭痛的發作頻率有關。在前庭神經系統中，丘腦的中心作用已被Bense小組和Tedeschi小組的研究證實[22-23]，丘腦在痛感和前庭的整合和處理中起關鍵作用，被認為是這兩個系統之間的一體化中轉站，與前庭型偏頭痛的發生有密切關系[22-23]。

Matharu等[24]對慢性偏頭痛患者進行了一項功能成像研究，受試者均佩戴枕神經刺激器，當枕神經刺激器處于“ON”狀態時，偏頭痛患者并沒有誘發頭痛產生，而出現一過性的感覺異常，此時功能成像上可在丘腦髓核區域觀察到激活現象。當枕神經刺激器處于“OFF”狀態時，偏頭痛患者出現頭痛體驗，而沒有出現感覺異常，此時在與疼痛相關的其他腦區可觀察到激活現象，如前扣帶回皮質腦血流量增加，提示此區域神經元的激活[24]。因此，他們認為丘腦可能在偏頭痛前驅期起重要作用。另一項PET研究發現，與健康人相比，偏頭痛患者在雙側腦島、雙側丘腦、眼窩前額皮質、腹側紋狀體區域的激活明顯[25]。因此，丘腦參與偏頭痛疼痛過程，尤其體現在前庭性偏頭痛中，且丘腦區域的激活與發作頻率相關。

3.4腦干的變化 腦干分為中腦、腦橋和延髓，其內部結構涉及多種傳導感覺的核團及傳導束。Weiller等[26]采用fMRI記錄分析偏頭痛患者大腦功能，首次發現偏頭痛患者腦干區域的活化在使用疼痛藥物治療后仍持續存在，提示腦干區域受累可能涉及偏頭痛形成過程中的重要環節，而不僅僅是對疼痛刺激所做出的應激反應。此外，該研究應用PET技術記錄分析無先兆偏頭痛患者的大腦功能，發現無先兆偏頭痛患者扣帶回、視覺皮質、聽覺皮質和背側腦橋大腦血流量明顯增加，且在應用舒馬曲坦治療使發作終止后，皮質區域的激活程度明顯降低，而腦干區激活持續存在，這使“腦干偏頭痛發生器”理論得到了支持，即腦干在偏頭痛發生和維持中起重要作用，Dahlbom[27]研究結果與此一致。許多針對大腦興趣區域的fMRI研究再次證實腦干在偏頭痛患者中的疼痛反應機制，并認為腦干可能與偏頭痛病例生理學機制有關[23,26]，腦干結構如藍斑、延髓、背外側腦橋參與偏頭痛發作[26,28-30]。背外側腦橋的活化在有無頭痛發作時無差別，發作期與發作間期均持續存在，因此，背外側腦橋可能是偏頭痛發病機制中重要的大腦區域，且在慢性偏頭痛患者中，背外側腦橋可能存在持續功能失調。

4 小 結

fMRI研究一致表明，偏頭痛的發生與非典型的大腦活動有關，是對疼痛、嗅覺刺激及視覺刺激所做出的反應，且偏頭痛疼痛刺激對大腦功能損害有累積效應。非典型的大腦活動和功能連接涉及大腦的不同區域，這些大腦不同區域的活化或抑制可在fMRI上顯示出來。目前已經發現偏頭痛患者某些神經網絡連接程度增加，皮質、基底核、丘腦、腦干某些區域血流量明顯增加。研究偏頭痛患者大腦不同區域特異活化或抑制情況，從而為臨床診斷及鑒別診斷偏頭痛提供另一項影像學輔助檢查手段，此外根據不同活化的區域，進一步探討該區域相對應的認知功能，指導偏頭痛患者預防性治療用藥，以更好地服務于臨床。