肺發(fā)育不良產(chǎn)前診斷的研究進展

王 晨，張 軍

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽 110004)

肺發(fā)育不良是胚胎發(fā)育障礙導致的肺、支氣管、肺血管畸形，其使肺組織體積減小、重量減輕，從而導致胎兒出生后肺功能受損，單側(cè)或雙側(cè)均可發(fā)生，全球發(fā)病率為1/500萬[1]。胎兒肺發(fā)育不良與新生兒呼吸窘迫綜合征密切相關(guān)[2]。Bose等[3]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠23～27周胎兒宮內(nèi)生長受限是肺發(fā)育不良的主要危險因素。根據(jù)病因肺發(fā)育不良可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其中，持續(xù)胎膜早破、羊水過少是導致肺發(fā)育不良的重要原因。Torchin等[4]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦患有妊娠期高血壓或先兆子癇與胎兒中重度肺發(fā)育不良具有一定的相關(guān)性。循環(huán)血管生成因子和抗血管生成因子的不平衡發(fā)展可能損害胎兒肺血管生成，導致肺發(fā)育紊亂，其中羊水白細胞介素6和白細胞介素8水平升高與肺發(fā)育不良的后續(xù)發(fā)展顯著相關(guān)，且該相關(guān)性與胎齡關(guān)系密切[2]。臨床上，肺發(fā)育不良分為非致死性和致死性。前者僅有輕度肺發(fā)育不全，一般可存活。后者存在嚴重肺發(fā)育不全，可出現(xiàn)低氧血癥、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓和體循環(huán)壓力下降等，圍生期病死率高[5]。因此，產(chǎn)前準確診斷胎兒肺發(fā)育不良對預測胎兒預后及是否進行圍生期的干預治療、產(chǎn)后的外科手術(shù)具有重要的指導意義。現(xiàn)就肺發(fā)育不良產(chǎn)前診斷的研究進展予以綜述。

1 臨床生化指標

早期羊膜穿刺術(shù)檢測羊水中的生化指標是診斷胎兒肺發(fā)育不良的首選方法，該方法主要用來評價胎兒肺成熟度。母體、胎兒和羊水三者間通過不斷進行液體交換，保持羊水量動態(tài)平衡。胎兒通過呼吸運動促進肺的擴張，同時也使羊水的成分發(fā)生改變。羊水中有關(guān)肺發(fā)育的生化指標包括卵磷脂/鞘磷脂比值、磷脂酰甘油、不飽和卵磷脂和磷脂酰肌醇百分比、羊水板層小體計數(shù)等。目前，臨床廣泛認可的評價肺發(fā)育成熟度的指標為表面活性物質(zhì)/白蛋白比值熒光偏極化分析Ⅱ,熒光偏極化分析Ⅱ值≥55 mg/g則判斷胎兒肺成熟，其靈敏度為95.7%，特異度為70%[6]。Varner等[7]認為，所有羊膜穿刺術(shù)評估胎兒肺成熟度試驗的敏感性(肺發(fā)育不成熟的測試結(jié)果與新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征的比例)和陰性預測值高(肺發(fā)育成熟的測試結(jié)果與沒有出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征的比例)，但它們的陽性預測值(肺未發(fā)育成熟與發(fā)生呼吸窘迫綜合征的比例)均較低。雖然臨床生化指標的測定在評估胎兒肺發(fā)育狀況中有一定作用，其預測肺發(fā)育成熟度敏感性高，但缺點為準確性不高且有創(chuàng)，在穿刺過程中可能合并其他并發(fā)癥，如母體出血、胎膜早破、早產(chǎn)等[8]，以及不能明確肺發(fā)育不良的病因分類。因此，產(chǎn)科醫(yī)師是否應用該方法評估肺發(fā)育狀況應兼顧母體及胎兒狀況。

2 產(chǎn)前超聲

20世紀60年代，Campbell[9]使用雙頂徑基于超聲檢查預測肺發(fā)育情況。隨著技術(shù)的不斷成熟，超聲成為胎兒疾病篩查、診斷的主要手段。其檢查操作方便、實時成像，無創(chuàng)、可反復應用，故可作為產(chǎn)前評估肺發(fā)育狀況的主要工具[10]。超聲顯示肺部影像的較好時期為孕22～28周，其中孕24周為最佳時期；若有畸形的高危因素和雙胎妊娠，超聲檢查應從孕16周開始，且建議每2周隨診復查[11]。

2.1二維超聲 二維超聲主要通過以下參數(shù)評估肺發(fā)育情況。①羊水深度：持續(xù)羊水過少是造成肺發(fā)育不良的常見原因。超聲檢查發(fā)現(xiàn)，羊水過少時應注意是否存在胎兒肺發(fā)育不良[12]。目前，臨床超聲檢測羊水量的主要方式為羊水最大暗區(qū)測量法與羊水指數(shù)測量法。在妊娠晚期，羊水最大垂直深度≤2 cm，診斷為羊水過少，≤1 cm為羊水嚴重過少；羊水指數(shù)≤5 cm診斷為羊水過少，≤8 cm為羊水偏少[13-14]。②胸圍：肺臟、縱隔是構(gòu)成胸廓的主要實質(zhì)器官，雙肺在縱隔的外圍，因此胸圍的變化主要反映肺臟的改變。早期一些學者嘗試用胸圍相關(guān)指標反映肺發(fā)育狀況，常見的測量參數(shù)有胸圍曲線、胸圍/腹圍、(胸廓面積-心臟面積)/胸廓面積。③肺的徑線、面積。當胸圍相關(guān)指標預測肺發(fā)育誤差較大時,有學者開始研究肺的徑線、面積相關(guān)參數(shù)，常用的指標有基于孕周的肺高度、長寬徑及非孕周依賴參數(shù)，如肺高度/胸圍、肺面積/體重等，但這些指標在臨床并不常用。④肺頭比(lung-to-head ratio，LHR)：LHR是最早引入評價先天性膈疝引起肺發(fā)育不良的指標，即選用病變對側(cè)胎兒肺面積與頭圍的比值來評價胎兒肺發(fā)育狀況。Jani等[15]提出，在孕24～26周時，以1.0、1.4為臨界值，LHR>1.4提示預后良好，胎兒存活率100%；LHR<1.0提示預后差，胎兒死亡率為100%。由于LHR受孕周影響較大，故有學者提出用O/ELHR(observed to expected lung area to head circumference ratio)來評價胎兒肺發(fā)育程度，即使用超聲測量膈疝胎兒所得的LHR除以該孕周正常胎兒的LHR，該指標排除了孕周變化的影響，對胎兒肺發(fā)育的預后判斷更加準確[16]。Fernández-Perea等[17]認為，O/ELHR<24%提示胎兒預后不良。但目前LHR及O/ELHR的研究主要局限于對先天性膈疝預后的評估。⑤肺頭比(cystic volume ratio，CVR)。有學者在研究先天性肺囊腺瘤樣畸形(congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM)預后時提出，評價CCAM導致肺發(fā)育不良的客觀指標為CVR[18-19]，即胎兒CCAM的胎齡標準化體積比。CVR=腫塊長度×腫塊高度×腫塊寬度×0.52/頭圍，該參數(shù)可較準確地評估CCAM胎兒是否出現(xiàn)水腫及預測結(jié)局。Crombleholme等[18]研究認為，CVR的臨界值為1.6和2.0：CVR≤1.6，胎兒出生時一般無呼吸系統(tǒng)癥狀；1.62.0且合并有胎兒水腫時，需宮內(nèi)治療。張海春等[20]對產(chǎn)前超聲診斷為CCAM的84例胎兒的影像與臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn)，CVR≥1.6的CCAM胎兒宮內(nèi)水腫的發(fā)生率及產(chǎn)后呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生率均升高。CVR越大，表明腫塊越大，其易導致心臟及縱隔移位，從而引起胎兒水腫，因此CVR可作為產(chǎn)前評價CCAM胎兒水腫風險及是否需要胎兒干預的有效指標[21]。此外，CVR評估胎兒預后不僅適用于CCAM，對其他肺內(nèi)病變(如肺隔離癥、支氣管源性囊腫等)也適用，這已經(jīng)許多學者證實[22-24]。

2.2三維超聲 隨著三維超聲技術(shù)的成熟，其開始用于評估肺發(fā)育狀況。Kehl等[25]認為，正常胎兒肺體積的三維超聲顯像與磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有良好的一致性。Ruano等[26]利用三維超聲測量胎兒肺體積以預測原發(fā)性胸腔積液的胎兒結(jié)局，結(jié)果顯示19例胎兒中有12例(63.2%)存活。在幸存者中，7例(58.3%)胎兒患有嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病，故認為出生前末次超聲觀察的胎兒總肺體積(total fetal lung volume，TFLV)與圍生兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率、胎兒水腫甚至死亡顯著相關(guān)。孫艷平[27]應用三維超聲體積自動測量(virtual organ computer-aided analysis,VOCAL)技術(shù)分析了320例肺發(fā)育正常、12例肺發(fā)育不良胎兒左右肺和TFLV與孕周之間的關(guān)系得出，正常妊娠胎兒的左右肺和TFLV均與孕周高度相關(guān)，提示三維超聲VOCAL技術(shù)可作為評估胎兒肺發(fā)育不良的參考指標。王琳玲等[28]應用三維超聲VOCAL技術(shù)成功獲得了270例正常胎兒及20例肺發(fā)育不良高危胎兒的肺體積，其中獲得肺發(fā)育不良高危胎兒肺體積的成功率為90%。肺重量-體重比(fetal lung to body weight ratio，F(xiàn)LB)是三維超聲VOCAL技術(shù)評價胎兒肺發(fā)育的另一個指標，當胎兒 FLB<0.015(<孕28周)、FLB<0.012(≥孕28 周)時可診斷為肺發(fā)育不良[29]。丁莉莉等[30]應用三維超聲VOCAL技術(shù)測量妊娠中晚期正常胎兒的左肺、右肺體積，并計算TFLV與FLB，結(jié)果表明胎兒肺體積隨孕周與體重的增加而增大，而FLB的正常值為0.026～0.032，且相對恒定，不隨孕周變化。雖然三維超聲VOCAL技術(shù)對正常胎兒肺發(fā)育觀察已比較成熟，可以勾勒胎兒的肺部輪廓，較準確還原胎兒肺的真實面貌，但各研究中肺發(fā)育不良的病例數(shù)較少，因此還需進一步大樣本研究，以便更精確地評價肺發(fā)育不良程度，更準確地評估預后。

2.3肺動脈多普勒技術(shù) 近年來，肺動脈多普勒已被用于評價胎兒肺發(fā)育不良。研究表明，胎齡及胎兒肺動脈多普勒波形的加速時間/射血時間(acceleration time/ejection time,AT/ET)與后期所采用羊膜腔穿刺術(shù)確定的胎兒肺發(fā)育成熟度具有相關(guān)性[31]。AT/ET是評斷肺動脈壓力的無創(chuàng)性方法，正常人體的射血峰值在收縮中期出現(xiàn)，肺動脈壓力異常時射血峰值會提前出現(xiàn)，即主動脈收縮期加速時間變短，致使AT/ET降低，提示肺動脈壓力的阻抗增加、肺發(fā)育不良[32]。Kim等[33]發(fā)現(xiàn)，AT/ET與新生兒呼吸窘迫綜合征顯著相關(guān)。同時另有學者進行相關(guān)研究認為，胎兒肺動脈的多普勒超聲波形中的AT/ET，可作為一種非侵入性檢測手段預測肺發(fā)育成熟度，其特異性及敏感性均較高[34-36]。

3 產(chǎn)前MRI

隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，MRI已被證明是一種有效和非侵入性的用于檢查孕19周后胎兒肺發(fā)育的工具[37]。其可以克服超聲的局限性，包括由于母體脂肪、胎兒骨結(jié)構(gòu)造成的偽影，可以多序列全方面成像，尤其是羊水過少時，MRI掃描可提供更大的軟組織對比度和更全面的視野。在妊娠中后期，胎兒各臟器發(fā)育基本形成，磁場對其影響較小，MRI對胎兒的發(fā)育成長判斷可較好的顯示[38]。

臨床上，胎兒MRI掃描的場強為1.5 T，成像是在自由呼吸時進行，常規(guī)掃描胎兒胸部軸位、矢狀面、冠狀面。正常胎兒肺內(nèi)充滿液體，隨著胎兒肺不斷發(fā)育成熟，肺信號隨著液體的增多而改變，T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)是觀察胎兒肺發(fā)育的重要序列，可在各個斷面上顯示胎兒的肺組織及鄰近結(jié)構(gòu)，胎兒肺發(fā)育異常在T2WI顯示明顯，該序列常用以確認或排除可疑的胎兒異常。各種原因引起的胎兒肺發(fā)育不良，相應肺組織的支氣管、血管、肺泡減少，導致肺內(nèi)液體容量減少，T2WI信號減低，這對評價胎兒預后具有重要意義，尤其是在診斷羊水過少或由于膈疝造成胎兒肺發(fā)育不良時有獨特優(yōu)勢[39]。肺發(fā)育不良在MRI上除信號改變外，還有相關(guān)量化指標對其進行評價，如胎兒總體積、TFLV、肺肝信號強度比(lung-to-liver signal intensity ratio，LLSIR)等[40-42]。Wolfe等[43]認為，LLSIR值可預測胎兒出生后是否合并呼吸窘迫綜合征。

Moshiri等[44]研究發(fā)現(xiàn)，LLSIR與胎齡呈直線相關(guān)，隨著孕周的增加，LLSIR升高。Oka等[45]分析產(chǎn)前胎兒的肺部MRI影像特點，觀察產(chǎn)前LLSIR與嚴重呼吸系統(tǒng)疾病(severe respiratory disorder，SDR)的關(guān)系，并計算出SDR組與非SDR組的LLSIR平均值分別為1.5與2.2，故提出以LLSIR=2為截斷值，LLSIR>2提示胎兒肺發(fā)育成熟，出現(xiàn)嚴重呼吸系統(tǒng)疾病可能性小，胎兒預后好；LLSIR≤2提示胎兒預后不良。曹伊和李鶯仙[42]的研究結(jié)果顯示，胎兒TFLV與孕周呈正相關(guān)，且肺發(fā)育不良胎兒的TFLV檢測值明顯低于肺發(fā)育正常胎兒。因此，TFLV及LLSIR可作為反映肺發(fā)育成熟度的重要量化指標。

目前，已有學者開始研究3.0 T MRI在評價肺發(fā)育狀況中的價值，認為3.0 T MRI能更清晰地顯示肺部結(jié)構(gòu)及血管，提高胎兒肺發(fā)育不良的診斷率[46]。利用MRI測量胎兒總體積、TFLV主要是在軸位通過手動描點逐層測量所有肺組織結(jié)構(gòu)層面的肺截面積[47-49]，層面越薄，越能更精確地追蹤肺組織，估計肺體積更準確[46]。對于膈疝，造成肺發(fā)育不良的重要原因為疝囊的位置及大小[48],而薄層掃描可以更精確地評估疝囊的寬度，評估胎兒預后。

此外，MRI掃描過程中胎兒能量吸收多少的判斷指標為特異性吸收率(specific absorption rate，SAR)，其指單位質(zhì)量的對象吸收的射頻能量(W/kg)。為避免射頻磁場產(chǎn)生熱效應的潛在危險，一般胎兒檢查SAR值控制在3.0 W/kg以下。理論上，如果局部最大SAR超過正常水平，多余的能量會被破壞，可能損傷胎兒[50-51]；但有文獻報道，當胎兒頭部進行MRI掃描時，調(diào)節(jié)合適的序列，3.0 T的SAR較1.5 T低[52]。雖然目前沒有證據(jù)證明MRI對胎兒有任何傷害，但SAR和射頻能量沉積可能存在潛在的未知風險，射頻磁場不均勻性波動可引起局部SAR較高，從而導致產(chǎn)熱效應，且3.0 T MRI掃描孕婦時應嚴密監(jiān)測SAR。3.0 T胎兒MRI圖像的分辨率和信噪比較高，顯示病變更清楚。但隨之而來的是顯示更多額外的圖像信息，使胎兒圖像復雜化[46]。因此，3.0 T是否適合臨床胎兒的常規(guī)掃描仍需進一步評估。

4 小 結(jié)

雖然肺發(fā)育不良在臨床的發(fā)病率不高，但嚴重時可危及胎兒生命及降低生存質(zhì)量。早期羊水生化指標的測定是產(chǎn)前評估胎兒肺發(fā)育成熟度的首選，但接受羊膜穿刺術(shù)檢查的孕婦易發(fā)生并發(fā)癥。故影像檢查成為產(chǎn)前診斷的重要輔助工具，其應用越來越廣泛。超聲檢查時間短、操作簡單、實時成像，是產(chǎn)前影像診斷，尤其是危急狀況下的首選。VOCAL可準確勾勒正常胎兒肺輪廓，但肺發(fā)育不良的病例較少，仍需要大樣本數(shù)據(jù)研究。因此，雖然磁共振多序列、全方面成像能很好地彌補超聲的不足，在產(chǎn)前胎兒檢查中越來越重要，但3.0 T MRI在產(chǎn)前檢查中的應用將成為未來研究方向。