威羅菲尼治療BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌1例?

趙紅飛 汪子書

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽省蚌埠市 233000

1 病例資料

患者，男性，53歲，于2014年9月8日以“右上腹部隱痛1周”為主訴入院。曾于2013年7月23日行“左半結(jié)腸癌根治術(shù)”，術(shù)中探查肝、膽、脾、胃未見異常，腫塊位于降結(jié)腸與乙狀結(jié)腸交界處。術(shù)后病理示：結(jié)腸腺癌，Ⅱ～Ⅲ級，潰瘍型，腫塊局部浸潤至漿膜層，腫塊旁淋巴結(jié)(+)1/1，上下切緣(-)。行K-ras監(jiān)測提示未見突變。術(shù)后予以FOLFOX4方案化療8周期，末次化療時間2014年1月20日。查體：神志清楚，肝區(qū)壓痛(+)，肝肋下未觸及。2014年9月9日復(fù)查CA199：>1 200KU/L；上腹部CT增強(qiáng)CT示：肝左葉低密度影，伴有輕度強(qiáng)化。肝穿刺病理示：腺癌。“左半結(jié)腸腺癌伴肝轉(zhuǎn)移”診斷明確。予以“貝伐單抗+FOLFIRI”方案化療3個周期后復(fù)查上腹部CT見肝臟轉(zhuǎn)移灶縮小，遂行“腹腔鏡下肝左外葉切除術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)果示肝臟病灶均為纖維性病變，未見癌細(xì)胞。術(shù)后繼續(xù)予以原方案化療3個周期，復(fù)查未見轉(zhuǎn)移征象并予以“貝伐單抗+卡培他濱”維持化療6個周期，后因患者出現(xiàn)手足綜合征，停用卡培他濱，繼續(xù)予以“貝伐單抗”靶向治療，期間定期復(fù)查未見轉(zhuǎn)移征象。2016年1月22日患者出現(xiàn)上腹部疼痛，影響睡眠，伴有食欲減退。上腹部CT示：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。CEA 13.02ng/ml，CA199>1 000.00IU/ml。ALT 73U/L，AST 45U/L。考慮病情進(jìn)展，予以“伊立替康+雷替曲塞+貝伐單抗”方案化療3個周期，期間一直予以嗎啡緩釋片20mg q12h控制癌痛，并根據(jù)病情逐漸增至40mg q12h。隨后行PET-CT檢查示：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肺轉(zhuǎn)移瘤；雙側(cè)下頸部、鎖骨上下區(qū)、縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔內(nèi)肝門區(qū)、肝胃間隙、腸系膜區(qū)及腹膜后大血管旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者外院行基因檢測提示BRAFV600E基因突變，于2016年4月10日開始口服威羅菲尼(960mg bid)并繼續(xù)予以貝伐單抗治療，后患者腹痛次數(shù)明顯減少，口服嗎啡緩釋片 10mg q12h即可控制癌痛，后口服鹽酸曲馬多 50mg q12h即可較好地控制癌痛。在口服威羅菲尼1個月后患者復(fù)查上腹部CT可見肝臟轉(zhuǎn)移灶減少，CEA及CA199正常，ALT及AST亦降至正常范圍。此后每月定期復(fù)查亦未見病情進(jìn)展征象。口服威羅菲尼期間，患者出現(xiàn)輕微關(guān)節(jié)痛、疲乏、無力等副反應(yīng)，癥狀輕微，未予以特殊處理。2017年3月4日患者因“重癥肺炎”去世。從口服威羅菲尼開始，患者總生存期達(dá)11個月。

2 討論

BRAF突變與轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的預(yù)后不良密切相關(guān)，尤其是當(dāng)其伴有微衛(wèi)星穩(wěn)定時預(yù)后更差[1]。而BRAF突變轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療一度成為腫瘤學(xué)界治療的難題，BRAF抑制劑威羅菲尼的出現(xiàn)為本病患者帶來了曙光。

BRAF突變型結(jié)腸癌患者的總生存期非常短，僅有4.7個月。在所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，其發(fā)生率5%～10%，而在所有結(jié)直腸癌中，其發(fā)生率僅有1%[2]。BRAF基因突變多發(fā)生在第15號外顯子，因第1 799位核苷酸由胸腺嘧啶突變?yōu)橄汆堰剩瑢?dǎo)致其編碼的谷氨酸被纈氨酸取代，使BRAF激酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致MER-ERK通路異常持續(xù)激活，使細(xì)胞失去正常的調(diào)控，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的發(fā)生。基于此機(jī)制，BRAF抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，尤其是威羅菲尼，因其是BRAFV600E特異性抑制劑，大大提高了BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者及轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的總生存期及無進(jìn)展生存期。

在2011年，BRAF抑制劑威羅菲尼經(jīng)FDA批準(zhǔn)快速上市，用于治療BRAFV600E突變的惡性黑色素瘤并取得了良好的療效[2]。隨后針對其他BRAF突變惡性腫瘤的研究陸續(xù)開始，如轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、甲狀腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及肺腺癌[3]。同BRAF突變型惡性黑色素瘤一樣，耐藥現(xiàn)象也出現(xiàn)在BRAFV600E突變結(jié)腸癌中，并常在威羅菲尼治療半年后出現(xiàn)，其機(jī)制尚不明確。有學(xué)者[4]認(rèn)為RAS突變重新激活MAPK通路及MEK-ERK通路重新激活可能是BRAFV600E抑制劑耐藥機(jī)制。幸運(yùn)的是，本例患者在使用威羅菲尼聯(lián)合貝伐單抗治療11個月內(nèi)未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。

使用威羅菲尼過程中最常見的副反應(yīng)是皮疹、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、光過敏[5]。在治療期間應(yīng)避免日光照射以防止光過敏及皮膚損害。本例患者僅出現(xiàn)了1級不良反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛、疲乏、無力。因反應(yīng)較輕微，本例患者在威羅菲尼治療期間可進(jìn)行正常的日常工作及社會活動，這也是此藥物最重要的優(yōu)勢。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)查，BRAFV600E突變型結(jié)腸癌似乎是最難治的結(jié)腸癌，但其特異性抑制劑威羅菲尼的出現(xiàn)為其治療帶來了一絲光明。本例從口服威羅菲尼至其死亡，總生存期已達(dá)11個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我們的預(yù)期。對于BRAF抑制劑耐藥患者的治療，尚無明確的治療方法，但BRAF抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑或BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的效果要高于單用BRAF抑制劑。